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β-淀粉样蛋白诱导GPC4和APOE的小胶质细胞表达，导致神经元TAU病理学和毒性增加
摘要：为了阐明Aβ病理对小胶质细胞在阿尔茨海默氏病发病机理中的影响，我们在用Aβ原纤维治疗后介绍了小胶质细胞表面体。我们的发现表明，与Aβ相关的人类小胶质细胞上调了Glypican 4（GPC4），GPI锚定了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）。在果蝇淀粉样变性模型中，神经胶质GPC4表达加剧了运动缺陷并降低了寿命，这表明神经胶质GPC4在神经变性过程中有助于有毒的细胞程序。在细胞培养中，GPC4增强了Tau聚集体的小胶质细胞吞噬作用，而SHED GPC4可以作用于反式，以促进tau骨料的摄取并在神经元中播种。此外，我们的数据表明，在APOE的存在下，GPC4介导的效应会放大。这些研究提供了一种机械框架，该框架通过小胶质细胞HSPG和APOE连接了Aβ和TAU病理。关键字：神经变性，阿尔茨海默氏病，痴呆，小胶质细胞，星形胶质细胞，淀粉样蛋白，tau，apoe，播种，果蝇。简介：阿尔茨海默氏病的定义病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau神经原纤维缠结的积累。1,2啮齿动物和人类研究表明，Aβ加速了大脑网络中Tau病理的传播，这可能是通过局部和远程淀粉样蛋白TAU相互作用3-8加速。的确，抗Aβ单克隆抗体，lecanemab和Donanemab，减少了阿尔茨海默氏病（AD）患者Tau病理学的沉积，这可能是通过去除上游淀粉样蛋白斑块而导致的。9–11然而，Aβ促进Tau病理学的扩散的细胞和分子机制仍然未知。
深度学习对Al与Att的心脏淀粉样变性MR图像
摘要：这项工作的目的是比较神经网络和经验丰富的人类读者对AL与ATT淀粉样蛋白病的心脏MR形象的分类。研究了120名患者的Cine-MR图像和GADOLIN升高（LGE）的晚期图像（70 Al和50 TTR）。VGG16卷积神经网络（CNN）接受了5倍的交叉验证过程训练，并注意训练组或测试组中给定患者的图像。通过平均每个图像获得的预测，在患者级别进行分析。Cine-CNN在AL和ATT淀粉样变性之间获得的分类精度为0.750，Gado-CNN的分类精度为0.611，人读者在0.617至0.675之间。Cine-CNN的ROC曲线的相应AUC为0.839，GADO-CNN（p <0.004 vs. Cine）为0.679，最佳人类读者的AUC为0.679（p <0.004 vs. Cine）（p <0.714）（p <0.007 vs. Cine）。使用Cine-CNN和Gado-CNN的逻辑回归，以及针对特定取向平面的分析，并未改变整体结果。我们得出的结论是，与Gado-CNN或人类读者相比，Cine-CNN导致AL和ATT淀粉样变性的明显更好地歧视，但是在视觉诊断很容易的研究中，其性能低于所报道的，目前是临床实践的次优。
在具有劣质心肌梗死史的非常年老的患者中，经甲状腺素蛋白心脏淀粉样蛋白病：病例报告
经硫代蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）涉及以淀粉样蛋白原纤维形式积聚心肌中的甲状腺素蛋白蛋白，这会影响心脏的结构和功能。ATTR-CA的常见ECG发现包括低QRS电压和伪心肌梗塞（MI）模式，这些模式定义为两个连续的导线中的病理Q波或QS复合物，而没有MI或超声心动图的历史。在这里，我们提出了一个非常年迈的患者中的Attr-Ca案例，其中ECG上的病理Q波是先前下次MI的真实指标。一名96岁的女性具有劣等MI病史的妇女，该夜间呼吸困难的历史为期一周。五年前，她在右冠状动脉远端进行了冠状动脉支架的位置。一个心电图揭示了异常Q波，0.5 mm的ST升高和肢体中的T波反转为III和AV F，
淀粉样变性
AA淀粉样变性。 AA淀粉样变性也称为“自身免疫性淀粉样变性”，“继发性淀粉样变性”或“炎性淀粉样变性”。在AA淀粉样变性中，在组织中积聚的淀粉样蛋白称为血清淀粉样蛋白A。 高水平的血清淀粉样蛋白可以在几年内导致淀粉样蛋白沉积，尤其是在慢性炎症或感染状态的人中。 AA淀粉样变性与慢性疾病有关，例如糖尿病，结核病，类风湿关节炎和炎症性肠病。 它也可能与衰老有关。 AA淀粉样变性通常会影响脾脏，肝脏，肾脏和胃肠道系统。AA淀粉样变性。AA淀粉样变性也称为“自身免疫性淀粉样变性”，“继发性淀粉样变性”或“炎性淀粉样变性”。在AA淀粉样变性中，在组织中积聚的淀粉样蛋白称为血清淀粉样蛋白A。高水平的血清淀粉样蛋白可以在几年内导致淀粉样蛋白沉积，尤其是在慢性炎症或感染状态的人中。AA淀粉样变性与慢性疾病有关，例如糖尿病，结核病，类风湿关节炎和炎症性肠病。它也可能与衰老有关。AA淀粉样变性通常会影响脾脏，肝脏，肾脏和胃肠道系统。
用于特定细胞靶向和药物输送的多功能淀粉样蛋白寡聚纳米粒子
116 试剂和酶。除非另有说明，试剂和酶均从 Sigma-Aldrich（英国）购买。碳网格（400 平方目铜）从 Micro to Nano（荷兰）购买，醋酸铀酰溶液由巴塞罗那自治大学的显微镜服务部门提供。Sup35- 121 SAC 肽从 CASLO ApS（Scion 丹麦技术大学）购买。122 蛋白质的表达和纯化。克隆到带有 His6 标签的质粒 pET28(a) 中的 Sup35- 123 5aa-DHFR 的 cDNA 是从 GenScript 获得的。通过在 128 质粒 pET28(a)/Sup35-5aa-DHFR 上进行诱变，获得了构建体 pET28(a)/Sup35-8aa- 126 DHFR、pET28(a)/野生型 DHFR (DHFR-wt) 和 pET28(a)/ 127 Sup35-5aa-DHFR-Z。用相应的质粒转化大肠杆菌 BL21 (DE3)- 129 感受态细胞。130 然后，将转化细胞在 10 mL 溶源性肉汤 (LB) 中培养
更新淀粉样蛋白和 Tau PET 适当使用标准
1 加利福尼亚大学旧金山分校神经病学系和放射学与生物医学成像系，加利福尼亚州旧金山；2 梅奥诊所神经病学和神经外科，明尼苏达州罗彻斯特；3 纳瓦拉大学诊所核医学系，西班牙潘普洛纳；4 圣路易斯华盛顿大学医学院 Mallinckrodt 放射学研究所，密苏里州圣路易斯；圣路易斯华盛顿大学医学院 Knight 阿尔茨海默病研究中心，密苏里州圣路易斯；5 贝斯以色列女执事医疗中心核医学系，马萨诸塞州波士顿；6 隆德大学医学院马尔默临床科学系临床记忆研究组，瑞典隆德；7 斯科讷大学医院记忆诊所，瑞典马尔默；8 马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院临床中心正电子发射断层扫描系； 9 亚利桑那大学医学成像、医学和生物医学工程系，亚利桑那州图森市；10 匹兹堡大学卫生与社区系统系，宾夕法尼亚州匹兹堡市；11 犹他大学放射学和影像科学系，犹他州盐湖城市；12 梅奥诊所神经科学系，佛罗里达州杰克逊维尔市；13 马萨诸塞州波士顿市麻省总医院放射学系；14 布朗大学沃伦阿尔珀特医学院神经病学和精神病学系，罗得岛州普罗维登斯市；15 巴特勒医院记忆与衰老项目，罗得岛州普罗维登斯市；16 阿尔茨海默病协会，伊利诺伊州芝加哥市；17 布莱根妇女医院神经病学系阿尔茨海默病研究与治疗中心，马萨诸塞州波士顿市；18 马萨诸塞州总医院分子神经影像学，马萨诸塞州波士顿市；19 哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿市；马萨诸塞州波士顿麻省总医院神经内科和放射科 20 个科室
影响载脂蛋白AI淀粉样蛋白行为的进化和结构限制Gisonno RA a，#，Masson T b，#，*，Ramella N a，Barrera EE c，Romanowski V b，Tricerri MA a，*
摘要载脂蛋白 AI (apoA-I) 在高密度脂蛋白 (HDL) 颗粒介导的胆固醇逆向转运中起着关键作用。然而，apoA-I 单点突变体的聚集可导致遗传性淀粉样蛋白病理。尽管已有多项研究探讨了这些突变引起的生物物理和结构影响，但很少有信息涉及导致 apoA-I 淀粉样蛋白行为的进化特征和结构特征之间的关系。我们结合进化研究、计算机模拟饱和诱变和分子动力学 (MD) 模拟，对 apoA-I 中存在的聚集易发区 (APR) 的保守性和致病作用进行了全面分析。序列分析表明，N 端 ɑ 螺旋束内 APR（此处称为 APR1）具有普遍的保守性。此外，使用 FoldX 引擎进行的稳定性分析表明，该基序有助于 apoA-I 的边缘稳定性。全长 apoA-I 模型的结构特性表明，通过将 APR 放入其结构中高度密集和刚性的部分可以避免聚集。与从 gnomAD 数据库中提取的 HDL 缺乏或天然沉默变体相比，与淀粉样蛋白病理相关的 apoA-I 点突变的热力学和致病影响表现出更高的不稳定效应。淀粉样蛋白变体 G26R 的 MD 模拟证明了 ɑ 螺旋束的部分展开和 apoA-I C 端出现 β 链次级元件。我们的研究结果强调了 APR1 是 apoA-I 结构完整性的相关成分，并强调了导致 APR 暴露的淀粉样蛋白变体的不稳定作用。这些信息有助于我们了解具有高度结构灵活性的 apoA-I 如何在其天然结构和形成淀粉样蛋白聚集体的内在趋势之间保持微妙的平衡。此外，我们的稳定性测量可以用作解释影响 apoA-I 的新突变的结构影响的代理。关键词：聚集、淀粉样变性、载脂蛋白、进化保守、变体。
“危险信号”：心脏淀粉样变性伴有严重冠状动脉疾病的病例报告
病例介绍 患者为 75 岁男性，高血压、糖尿病 20 年，已知患有腕管综合征和腰椎狭窄症。现病史始于就诊前一年，当时患者开始出现心力衰竭症状，包括呼吸短促、端坐呼吸和双足水肿。会诊后，经胸超声心动图显示左心室收缩功能轻度降低，全身运动功能减退和中度心包积液。建议患者接受冠状动脉造影，但当时他经济上不允许。给予了心力衰竭最佳药物治疗，但患者失访。在此期间，上述症状持续存在，尤其是呼吸短促，因此就诊。
中年人体内脂肪分布、胰岛素抵抗和淀粉样蛋白负担之间的关联目的中年人肥胖是导致发育迟缓的风险因素
中年人体脂定位、胰岛素抵抗和淀粉样蛋白负担之间的关联目的中年肥胖是晚年患阿尔茨海默病的风险因素。然而，体脂的代谢和炎症影响因其解剖位置而异。在本研究中，我们旨在调查 MRI 衍生的腹部内脏和皮下脂肪组织 (VAT 和 SAT)、肝脏质子密度脂肪分数 (PDFF)、大腿脂肪与肌肉比 (FMR) 和胰岛素抵抗与认知正常中年人全脑淀粉样蛋白负担之间的关联。方法和材料总共 62 名认知正常的中年人 (年龄：50.35 岁，61.3% 为女性，BMI：32.30 kg/m2>，53.2% 为肥胖) 接受了脑部 PET 扫描、身体 MRI 和代谢评估。使用胰岛素抵抗稳态模型评估 (HOMAIR) 来测量胰岛素抵抗。通过推注 15mCi [11C] PiB 并进行 60 分钟扫描进行动态淀粉样蛋白成像。注射后 30 至 60 分钟窗口内的数据用于计算全脑淀粉样蛋白 Centiloid。使用内部基于 MATLAB 的软件半自动分割 VAT 和 SAT。PDFF 图由肝脏化学位移编码的 MR 图像生成，并使用 3D CNN 模型和手动校正进行分割。在对坐骨升支和膝关节内侧髁之间的大腿中部切片进行预处理和 N4ITK 偏差校正后，使用内部 MATLAB 程序分割大腿总脂肪（皮下、肌间和肌内脂肪）和肌肉体积。计算大腿总脂肪与肌肉的比率 (FMR)。使用线性回归，评估了 Centiloid 与 BMI、HOMAIR、VAT、SAT、PDFF 和 FMR 之间的关联，年龄和性别为协变量。结果 肥胖个体的 Centiloid 比非肥胖个体高 (p=0.008)。Centiloid 与 VAT (Adj-R2=0.25, p<0.0001)、HOMAIR (Adj-R2=0.08, p=0.02)、SAT (Adj-R2=0.08, p=0.02) 和 BMI (Adj-R2=0.09, p=0.01) 显著相关，但与其他脂肪指标无关。中介分析表明，BMI 对 Centiloid 的影响完全由 VAT 介导（ACME= 0.282，p <2e-16，ADE= 0.061，p=0.56），并且 VAT 对淀粉样蛋白负担有显著的直接影响（ADE=0.0104，p<2e-16），而 HOMAIR 无法解释（ACME=-0.003，p=0.86）。结论肥胖、内脏脂肪含量较高，以及程度较小的胰岛素抵抗、BMI、皮下脂肪（但不是肝脏或大腿脂肪）与中年人全脑淀粉样蛋白含量较高有关。这凸显了体脂解剖特征对于阿尔茨海默病风险的重要性，其中肥胖相关的淀粉样蛋白病理完全由内脏脂肪解释。临床相关性/应用可以考虑修改内脏脂肪组织以在中年时期降低与肥胖相关的阿尔茨海默病风险。