XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemAmyotrophic
降低了引起肌萎缩性横向硬化症的基因变异的渗透率
抽象的背景肌萎缩性横向硬化症在病因和遗传学上与额颞痴呆症重叠，并以家族性和明显零星的形式发生。最常见的基因是C9orf72，SOD1，TARDBP和FUS。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。 目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。 使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。 来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。 C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。
分子病理学，诊断和肌萎缩性侧性硬化症的进展
引言是成人发作运动神经元疾病（MND）的最常见原因，肌萎缩性侧索硬化症（ALS）传统上被归类为神经肌肉疾病，因为表现症状是由肌肉无力和萎缩引起的。然而，过去20年来临床，遗传和分子发现挑战了这一惯例。als分享了额颞痴呆的特征，这是一组引起认知，行为和运动功能障碍的神经退行性疾病。所有ALS患者中几乎一半的认知和/或行为障碍具有不同程度的认知和/或行为障碍，大约15％符合额颞痴呆的诊断标准。1相反，大约15％的行为变异额颞痴呆症患者和18％的原发性进行性失语症患者患有ALS。2 3这些疾病也具有重叠的遗传学，C9ORF72中的六核苷酸重复扩张（HRE）是ALS，额颞痴呆的最常见遗传原因，或者都是欧洲血统的人。4此外，肉瘤（FUS）中的交易反应DNA结合蛋白43（TDP-43）的异常聚集存在于ALS和额叶痴呆的皮质神经元的细胞质中。5 6因此，ALS被广泛认为是额颞痴呆MND连续体中复杂的神经退行性疾病。7 8在这种疾病连续体中，ALS的重新概念化允许采用新的方法来理解有助于发病机理的基本疾病机制，并为治疗方法开辟了新的途径。在这篇综述中，我们提供了ALS临床和遗传异质性以及分子病理学和生物标志物的临床异质性的全面摘要，我们重点介绍了关键干预措施
肌萎缩性侧向硬化症的药物发现和发育的指导原则
•缺乏实施现有指南（7）（8）•对SOD1动物模型的历史依赖（非TDP-43病理学）•模型模拟ALS病理学的有限方面，并且缺乏人类的生物学环境（例如tdp-43对隐秘外显子剪接的调节）•强调生存作为终点，尤其是在SOD1小鼠中，没有可靠的“零星”疾病的可信模型•没有可靠的大型动物模型（与CSF生物标志物，PK和其他参数之间的范围相关），以及在实验室之间进行独立的模型•跨越•跨越型模型。与临床前模型中的功效相关•未能将动物模型的发现与人类数据（遗传学，组织，流体样品）保持一致•缺乏有效的PK/PD来告知人类的剂量实验医学
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的实验医学成功之路 (EXPERTS-ALS)
简明英语摘要 背景和研究目的 肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是最常见的运动神经元疾病 (MND)，是一种影响 1/300 人的致命疾病。ALS 会导致肌肉萎缩，并随着时间的推移而恶化，导致失去行走、说话、进食和最终呼吸的能力。ALS 没有治愈方法或高效的减缓疾病的疗法。从历史上看，ALS 的药物试验一直没有成功。人们认为，一种可以在 ALS 患者而不是细胞或动物模型中快速筛选药物的过程将更好地为所需的大型 III 期试验选择治疗方法。EXPERTS-ALS 是一项英国多中心研究，它将通过观察血液测试标记物的变化来筛选药物是否有可能减缓 ALS 的进展。血液中一种称为神经丝轻链 (NFL) 的标记物（神经细胞的组成部分）的水平越高，ALS 致残率就越快。如果发现血液中的 NFL 水平出现大幅下降，就会建议将药物推向 III 期试验。
前脑结构会影响肌萎缩性侧索硬化的风险
抽象背景肌萎缩性侧面硬化症（ALS）是与大脑结构和功能连通性改变有关的运动网络的疾病，与疾病进展有关。此类变化是否在ALS中具有因果作用，与脑前脑结构对与神经退行性疾病相关的表型的假定影响拟合。方法本研究考虑了使用两个样本Mendelian随机化对ALS的2240个结构和功能MRI脑扫描源性表型（IDP）的因果效应和共同的遗传风险，并通过广泛的敏感性分析进一步研究了推定的关联。使用遗传相关分析探索了IDP和ALS之间共享的遗传倾向。结果增加了脑半球的白质体积与ALS有因果关系。观察到脑干灰质体积，枕骨 - 枕白质表面和左丘脑腹侧前核的体积较弱的因果关系。 在ALS和细胞内体积分数之间观察到遗传相关性，以及内囊后肢内的各向同性游离水体积分数。 结论本研究提供了证据，表明脑结构，特别是白质体积，有助于ALS的风险。观察到脑干灰质体积，枕骨 - 枕白质表面和左丘脑腹侧前核的体积较弱的因果关系。在ALS和细胞内体积分数之间观察到遗传相关性，以及内囊后肢内的各向同性游离水体积分数。结论本研究提供了证据，表明脑结构，特别是白质体积，有助于ALS的风险。
年龄对肌萎缩性侧向硬化症的基因测试决策的影响
肌萎缩性侧面硬化症（ALS）是一种异质性神经退行性综合征。在多达20％的案件中，可以观察到家庭历史。尽管在显然零星的ALS中发现了Mendelian疾病基因变异，但基因检测通常仅限于患有家族史的患者或患有零星疾病的年轻患者。随着针对遗传ALS的疗法的出现，重要的是要确定每个人都可以治疗。因此，我们试图确定按全球发作年龄，但将英国作为典范的临床可行的ALS基因测试的概率。血液来源的DNA进行了测序的ALS基因，并估算了临床可行的遗传检测结果的可能性。，使用英国子集，年龄和性别特定的人口发病率来确定限制逐年限制测试的结果数量。有6274名零星ALS的人，来自英国的1551人。在最年轻的年龄组中，临床上可行的基因测试重新占0.21 [95％置信区间（CI）0.18-0.25]，最古老的年龄组中最古老的年龄组中的比例为0.15（95％CI 0.13-0.17）。在英国，最年轻的年龄段的同等比例为0.23（95％CI 0.13–0.33），最古老的年龄段为0.17（95％CI 0.13-0.21）。通过将没有家族史的人限制为40岁以下的人，117个中的115个（占98％，95％CI 96％–101％）临床可行的测试结果被遗漏。发病时代和家族史的年龄不应成为ALS基因检测的障碍。在所有年龄段的患者中显然是零星的遗传检测可能会导致临床可行的遗传检测。尽管某些国家 /地区限制了按年龄进行测试，但这样做会导致大量丢失的病原测试结果。
组织中无细胞的DNA甲基化位点在肌萎缩性侧面硬化症
1。神经病学系，加州大学洛杉矶分校，洛杉矶，加利福尼亚2。基因组健康研究所，伊坎医学院位于纽约，纽约州西奈山3. 分子，细胞和发育生物学系，加州大学洛杉矶分校；洛杉矶，加利福尼亚4。 化学，生命科学和环境可持续性系，意大利帕尔马大学5。 澳大利亚布里斯班昆士兰州大学分子生物学研究所6。 心血管研究所，加州大学旧金山UCSF 7。 系统和合成生物学，基因组调节中心，西班牙巴塞罗那8。 内科学系III，维也纳医科大学风湿病学系，奥地利，奥地利9。 马萨诸塞州波士顿的达纳 - 法伯癌症研究所医学肿瘤学系10. 计算和系统生物学跨部门计划，加州大学洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶11。 澳大利亚生物工程和纳米技术学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学12。 皇家布里斯班和妇女医院神经病学系，澳大利亚昆士兰州布里斯班， 生物医学科学学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学医学院 昆士兰州脑研究所，昆士兰州昆士兰州，布里斯班，澳大利亚15。 Mater公立医院，澳大利亚布里斯班16。 神经病学系，加州大学旧金山，加州大学，加利福尼亚州17。 加利福尼亚大学洛杉矶分校的人类遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶基因组健康研究所，伊坎医学院位于纽约，纽约州西奈山3.分子，细胞和发育生物学系，加州大学洛杉矶分校；洛杉矶，加利福尼亚4。化学，生命科学和环境可持续性系，意大利帕尔马大学5。澳大利亚布里斯班昆士兰州大学分子生物学研究所6。心血管研究所，加州大学旧金山UCSF 7。 系统和合成生物学，基因组调节中心，西班牙巴塞罗那8。 内科学系III，维也纳医科大学风湿病学系，奥地利，奥地利9。 马萨诸塞州波士顿的达纳 - 法伯癌症研究所医学肿瘤学系10. 计算和系统生物学跨部门计划，加州大学洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶11。 澳大利亚生物工程和纳米技术学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学12。 皇家布里斯班和妇女医院神经病学系，澳大利亚昆士兰州布里斯班， 生物医学科学学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学医学院 昆士兰州脑研究所，昆士兰州昆士兰州，布里斯班，澳大利亚15。 Mater公立医院，澳大利亚布里斯班16。 神经病学系，加州大学旧金山，加州大学，加利福尼亚州17。 加利福尼亚大学洛杉矶分校的人类遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶心血管研究所，加州大学旧金山UCSF 7。系统和合成生物学，基因组调节中心，西班牙巴塞罗那8。内科学系III，维也纳医科大学风湿病学系，奥地利，奥地利9。马萨诸塞州波士顿的达纳 - 法伯癌症研究所医学肿瘤学系10.计算和系统生物学跨部门计划，加州大学洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶11。澳大利亚生物工程和纳米技术学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学12。皇家布里斯班和妇女医院神经病学系，澳大利亚昆士兰州布里斯班，生物医学科学学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学医学院昆士兰州脑研究所，昆士兰州昆士兰州，布里斯班，澳大利亚15。Mater公立医院，澳大利亚布里斯班16。神经病学系，加州大学旧金山，加州大学，加利福尼亚州17。加利福尼亚大学洛杉矶分校的人类遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶
MTERT诱导P21阳性细胞抵抗毛细血管稀疏和肺肺气肿
包括包括：（1）C9ORF72六核苷酸载体（“ C9POS”），（2）对ALS相关的遗传变体和（3）IntermedMedMediepent Lengent Regent Legents cagnucletiers at actx Atxn的结果，总共包括113个健康对照和212个具有ALS的遗传分层个体：（1）C9ORF72六核苷酸载体（“ C9POS”），（2）偶发测试的患者。絮凝叶（p adj = 0.014，95％ci-5.06e-5至 - 3.98e-6）和crura（p adj = 0.031，95％ci-1.63e-3至 - 1.63e-3至 - 5.55e-5）在基线的基线患者的基线减少。小脑额和小脑结构连通性障碍，并且在零星患者中，这两种投影随着时间的流逝而进一步恶化（P ADJ = 0.003，T（249）= 3.04 = 3.04和P AXJ = 0.05，T（249），T（249），T（249）= 1.93）。基线零星患者的功能性小脑解偶联（P ADJ = 0.004，95％CI -0.19至-0.03）。ATXN2患者在基线时表现出脑部 - 枕骨功能连通性的降低（P ADJ = 0.004，95％CI-0.63至-0.06），进行性脑静脉内暂时性功能断开连接（P ADJ = 0.025，T（199）= -2.26）= -2.26），pecl = 0.0 7 （249）= - 2.24）。C9POS患者表现出进行性腹侧齿状萎缩（P ADJ = 0.007，t（249）= - 2.75）。CSTS（p adj <0.001，95％CI 4.89E-5至1.14E-4）和跨卡盘间纤维纤维（P ADJ <0.001，95％CI 5.21E 5.21E-5至1.31E-4）在C9POS和基线的效果均高于4次，比4次高于4时间。CST和callosum callosum完整性的下降速度快于脑脑断开连接的速度（P ADJ = 0.001，T（190）= 6.93）。
肌萎缩侧索硬化症等罕见神经退行性疾病行动计划
加速获得 ALS 关键疗法法案 2021 年 12 月 23 日，总统签署了《加速获得 ALS 关键疗法法案》3（以下简称“ALS 法案”），该法案指示美国卫生与公众服务部 (HHS) 采取一系列行动，包括根据 ALS 法案第 4 条的要求，制定一项行动计划，以促进 ALS 和其他罕见神经退行性疾病药物的开发和获取。具体而言，第 4 条指出，在 ALS 法案颁布后六个月内，FDA 应在其网站上发布一份行动计划，描述 FDA 打算在计划发布后的五年内就计划增强、政策制定、监管科学举措和其他适当举措采取的行动，以便：
使用软体机器人可穿戴设备帮助肌萎缩侧索硬化症患者恢复手臂功能
尽管在康复领域取得了令人鼓舞的成果，但上肢机器人可穿戴设备（例如，针对因神经退行性疾病而导致身体残疾的人）是否可以制成便携式并适合日常使用仍不清楚。我们展示了一种轻巧、完全便携、基于纺织品、柔软可充气的可穿戴机器人，用于肩部抬高辅助，为上肢提供动态主动支撑。该技术在无电时机械透明，可以定量评估用户的自由运动，并且每个上肢仅增加 150 克的重量。在 10 名患有不同程度神经肌肉损伤的肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者中，我们发现主动运动范围立即得到改善，并且两名 ALS 患者在 6 个月内持续的身体恶化得到补偿。除了运动能力的改善外，我们还表明，这种机器人可穿戴设备无需任何训练即可改善功能活动，恢复日常生活基本活动的表现。此外，肩部肌肉活动和肌肉自觉用力减少，同时握持物体的耐力增加，凸显了该装置减轻 ALS 患者肌肉疲劳影响的潜力。这些结果代表着上肢辅助、柔软、机器人可穿戴设备的日常使用又迈进了一步。