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可再生能源的土地
贡献者：Hannah O'Sullivan（EEB），Alberto Vela（EEB），Frances Cots（Eco-Union），Melinda Rolo（法国自然环境），Manua Heriteau（法国自然环境），Javier Andalus Andalus Andalus Andalus（法国自然环境），Eclance Assents（eclance senters）（eclance sentass ascus） VICIOO（Inituso Insituso Internito Internalal de derecho y Mid Ambente），Andrer Kassenberg（Ecorrosa Things Institute），Simalski的战争（Ecorlosal Things of the Ecorlosal Things），David Fritsch（Deutsche Umwelthiilfe），Marie-Luise Plappert （Umwelltbundsamt）。
ACAT抑制剂抑制SARS-COV-2复制并增强抗病毒T细胞活性
1药学学院，吉兹拉大学药学系，苏丹盖兹拉大学，苏丹2号，苏丹Gezira大学药学系2号药学系苏丹喀土穆大学喀土穆大学的药学认知沙特阿拉伯麦加大学药学学院，麦加，麦加，9号药理学与毒理学系，塔巴大学药学学院，塔巴尔大学，塔巴尔·穆纳瓦瓦拉，沙特阿拉伯，10号，医疗学部，医疗学部 - 弗拉赫德·阿尔德医院，康德里库路，康德里库，和吉多利亚，吉多利亚州，弗吉尼亚州国王夫人，沙特阿拉伯吉达的阿卜杜勒齐斯大学药学学院
特异性，协同性和剪接修改药物的机制
Title: Specificity, synergy, and mechanisms of splice-modifying drugs Authors : Yuma Ishigami 1,† , Mandy S. Wong 1,2,† , Carlos Martí-Gómez 1 , Andalus Ayaz 1 , Mahdi Kooshkbaghi 1 , Sonya Hanson 3 , David M. McCandlish 1 , Adrian R. Krainer 1,* , Justin B. Kinney 1，*。隶属关系：1。Cold Spring Harbour实验室，纽约州冷泉港，美国11724，美国。2。当前地址：横梁治疗学，马萨诸塞州剑桥，美国02142，美国。3。flatiron Institute，纽约，纽约，10010，美国。†同等贡献。*通信：krainer@cshl.edu（ark），jkinney@cshl.edu（jbk）。摘要：针对MRNA剪接的药物具有很大的治疗潜力，但是对这些药物的工作原理的定量了解受到限制。在这里，我们引入了机械解释的定量模型，以针对剪接修改药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大量平行的剪接测定，RNA-seq实验和精确剂量反应曲线，我们获得了两种用于治疗脊柱肌萎缩的两种小分子药物Risdiplam和Branaplam的定量模型。的结果定量地表征了Risdiplam和Branaplam对于5'剪接位点序列的特异性，这表明Branaplam通过两种不同的相互作用模式识别5'剪接位点，并证明了SMN2 Exon 7的Risdiplam活性的普遍的两点假设。结果还表明，在小分子药物和反义寡核苷酸药物中，异常的单药合作以及多药协同作用是促进外生包容的。Nusinersen 11–我们的定量模型阐明了现有治疗的机制，并为新疗法的合理发展提供了基础。引言替代性mRNA剪接已成为药物发育的主要重点1-10。已经开发了三种剪接改良药物 - Nusinersen，Risdiplam和Branaplam，以治疗脊柱肌肉萎缩（尽管Branaplam已撤回）。所有三种药物都通过促进SMN2外显子7。
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也