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Affimer 标记立方体：利用体外和体内模型靶向表达癌胚抗原的结肠直肠癌细胞
摘要：纳米药物虽然已被批准用于癌症治疗，但仍存在许多挑战，例如稳定性低、清除率快、非特异性导致脱靶毒性。立方体是一种多孔的溶致液晶纳米颗粒，已显示出作为药物输送载体的良好前景；然而，它们在体内的行为在很大程度上尚未得到充分探索，阻碍了临床转化。在这里，我们设计了基于空间群 Im 3 m 的立方体，其中装载了铜乙酰丙酮作为模型药物，并且它们的表面首次通过无铜点击化学用 A ffi mer 蛋白进行功能化，以主动靶向 LS174T 结直肠癌细胞上过表达的癌胚抗原。与非靶向立方体不同，Affimer标记的立方体不仅在体外（2D单层细胞培养和3D球体模型）而且在小鼠结直肠癌异种移植体内都表现出在癌细胞中比在正常细胞中优先积累，同时在其他重要器官中表现出低非特异性吸收和毒性。靶向递送后，癌性球体与非癌细胞相比具有最多的细胞死亡率。与肝脏、肾脏和其他重要器官相比，接受靶向载药立方体的异种移植瘤在肿瘤组织中的药物积累高出5-7倍，肿瘤生长显著减少，与非靶向组相比存活率增加。这项工作包含首次对Affimer靶向立方体作为癌症治疗的彻底临床前研究。关键词：A ffi 分子、立方体、脂质、溶致液晶纳米粒子、癌症、主动靶向■ 简介
淋巴瘤的同种异体嵌合抗原受体治疗
自从批准了多种针对非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法以来，治疗手段得到了显著扩展。这些 CAR-T 是针对特定患者的，需要复杂、耗费资源和时间的过程。虽然这看起来很有希望，但由于缺乏可及性、制造延迟和产品质量不稳定，自体 CAR-T 受到限制。为了克服这些问题，来自健康捐赠者的同种异体 (allo) CAR 似乎很有吸引力。这些可以立即作为标准化和优质“现成”即用型产品提供，不受免疫抑制肿瘤微环境和先前治疗的影响，并且可能通过工业化规模生产降低医疗保健利用率。然而，同种异体 CAR 并非没有并发症，需要进行基因组编辑，尤其是使用 αβ T 细胞以避免移植物抗宿主病 (GvHD) 和受体免疫系统的同种异体排斥。TALEN 和 CRISPR 等基因组编辑工具有望开发真正“现成的”通用 CAR，并进一步推动细胞免疫治疗领域的发展。目前有几种同种异体 CAR 处于早期临床试验阶段，初步数据令人鼓舞。需要更长时间的随访才能真正评估这些技术对患者的可行性和安全性。本综述重点介绍开发同种异体 CAR 的策略以及迄今为止在淋巴瘤中的细胞来源和临床经验。
局限性环状肉芽肿中的 HLA 抗原
在本研究中，GA 患者和对照者之间的 HLA 抗原分布没有统计学上的显著差异。人类组织相容性抗原 HLA-8 8 和 HLA-Bw 15 在胰岛素依赖型糖尿病中数量增加 (7)。因此，本研究的结果不能支持局部性 GA 与胰岛素依赖型糖尿病之间存在关联的理论。我们的研究结果证实了 F1iedman Birnbaum. Haim. Gideone & Barzilai (4) 在一组小规模患者 (11 = 13) 中的最新观察结果。至于在斯堪的纳维亚半岛罕见的全身性 GA。他们在 19 名 HLA-Bw 35 患者中发现显著相关性。这可能表明全身性 GA 与糖尿病之间存在联系。此前碳水化合物耐受性研究已提出这一观点 (5)。需要进一步研究来阐明这种关联。
来自嵌合抗原受体T细胞的临床课程
T细胞修饰，对B细胞恶性肿瘤的治疗表现出了巨大的希望。成功地将CAR-T细胞疗法转化为其他肿瘤类型（包括实体瘤）是下一个重大挑战。随着构成多种遗传修饰的第二代CAR-T细胞的领域进展，正在开发更复杂的方法和工具。病毒载体，尤其是C返回病毒和慢病毒，由于其高转导效率而被用于CAR -T细胞工程。但是，有限的遗传货物，良好的制造实践（GMP）条件下的高生产成本以及高监管要求是广泛临床翻译的障碍。为了克服这些局限性，正在临床前或临床水平探索不同的非病毒方法，包括转座子/转座酶系统以及mRNA电穿孔和非整合DNA纳米摩析器。基因组编辑工具，允许对特定基因的有效敲除和/或将汽车和/或其他转基因的站点指导整合到基因组中进行，也正在评估用于CAR-T细胞工程。在这篇综述中，我们讨论了用于产生CAR-T细胞的病毒和非病毒载体的发展，重点是它们的优势和局限性。我们还使用不同的基因工程工具讨论了从临床试验中学到的经验教训，并特别关注安全性和有效性。
快速SARS-COV-2抗原测试卡
快速SARS-COV-2抗原测试卡，用于对SARS-COV-2病毒抗原的定性评估，鼻拭子，鼻咽拭子或口咽拭子标本目录编号：8AL10-020用于体外诊断的Intended Intended使用快速SARS-COV-2抗原测试CODTROMACTY IMMANG ONES ONET ONSTOPRAPTY。它是为在症状发作的前7天内从鼻拭子，鼻咽拭子或口咽拭子中快速定性确定SARS-COV-2病毒抗原抗原的。它旨在专业用来帮助诊断SARS-COV-2感染。快速SARS-COV-2抗原测试卡检测SARS-COV-2核蛋白酶蛋白（N蛋白）。理论上，具有非核素蛋白突变的遗传SARS-COV-2变体不会影响产物性能。总结新型冠状病毒属于β属。COVID-19是一种急性呼吸道传染病。 人们通常很容易受到影响。 目前，新型冠状病毒感染的患者是感染的主要来源。 无症状的感染者也可能是传染性的来源。 基于当前的流行病学研究，孵育周期为1至14天，大部分为3至7天。 主要表现包括发烧，疲劳和干咳嗽。 在少数情况下，发现鼻塞，流鼻涕，喉咙痛，肌痛和腹泻。 原理快速SARS-COV-2抗原测试卡是一种免疫色谱侧流动装置，采用双抗体夹心方法的原理。COVID-19是一种急性呼吸道传染病。人们通常很容易受到影响。目前，新型冠状病毒感染的患者是感染的主要来源。无症状的感染者也可能是传染性的来源。基于当前的流行病学研究，孵育周期为1至14天，大部分为3至7天。主要表现包括发烧，疲劳和干咳嗽。鼻塞，流鼻涕，喉咙痛，肌痛和腹泻。原理快速SARS-COV-2抗原测试卡是一种免疫色谱侧流动装置，采用双抗体夹心方法的原理。胶体金偶联的抗SARS-COV-2抗体在测试装置上干燥。添加样品时，它是通过毛细管扩散通过条迁移的，以使金共轭络合物补充水分。如果以检测的极限为单位，SARS-COV-2病毒抗原将与金缀合物复合物反应形成颗粒，该抗原将继续沿条带迁移，直到测试区（t）被固定化的抗SARS-SARS-COV-2抗体捕获，以形成可见的红线。如果样品中没有SARS-COV-2病毒抗原，则在测试区（t）中不会出现红线。黄金共轭配合物将继续单独迁移，直到在控制区（C）中被固定的抗体捕获以形成红线，这表明测试的有效性。
CRISPR/Cas9 介导的 TGFβRII 破坏增强人嵌合抗原受体 T 细胞的体外抗肿瘤功效
我们进行了一系列体外测试，以确定外源性 TGFβ 是否能对针对两种不同肿瘤抗原的 CAR T 细胞产生抑制作用。IVT 电穿孔 iDC（CLDN6/MSLN）与 CAR CLDN6 或 CAR MSLN T 细胞在增加 TGFβ 剂量的情况下共培养。添加的多种外源性 TGFβ（5-20 ng/ml）可显著抑制 CAR T 细胞在细胞因子分泌（图 2A）和增殖（图 2B）方面的功能，这与之前的报告一致。IFN-γ（最主要的免疫刺激性 T 细胞因子）的分泌非常容易受到即使添加的最低剂量 TGFβ 的影响，在没有 TGFβ 的情况下，IFN-γ 分泌会下降到不到 40%与此一致，即使在存在非常低剂量的 TGFβ（5ng/ml）的情况下，MSLN 和 CLDN6 特异性 CAR T 细胞的增殖也会降低到其天然增殖的 50% 以下（即不存在 TGFβ）。
前列腺特异性膜抗原靶向探针，用于成像前列腺癌细胞中释放货物
摘要：磷氧化连接器的可调节性质可作为ph-触发的受控释放平台的广泛适用性，尤其是在抗体和小分子 - 毒物缀合物（ADC和SMDC）的背景下，在那里需要新的接头技术。在此，我们深入探讨了从均基磷脂酸酸可裂解的连接器中释放转交通的有效载荷。在代表全身循环，早期和晚期内体和溶酶体的pH条件下观察到有效载荷释放的有效载荷释放的动力学。发现有效载荷释放以两个关键的连续步骤进行：（1）P -N键水解和（2）间隔剂浸入。发现这两个步骤遵循伪 - 前阶动力学，并且对pH的依赖性相反。p -n键水解随pH值的降低而增加，而在生理pH值下，间隔剂的浸润最快。尽管这两个步骤的释放动力学对比了，但在轻度酸性pH值（5.0 - 5.5）下观察到最大有效载荷释放，而生理pH值最小的有效载荷释放。，我们将此磷酰胺类 - 付费接头系统整合到了PSMA靶向的荧光转探探针中，以研究在表达PSMA的前列腺癌细胞中溶出的细胞内传播和释放。结果表明，在这些细胞的内体和溶酶体隔室中，香豆素有效载荷的良好转盘和积累。该连接器的释放属性将其标记为ADC和SMDC模块化设计中的一种有吸引力的替代方案，该替代品需要由伴随细胞内traigking的pH变化触发的选择性细胞内有效载荷释放。
前列腺特异性膜抗原作为前列腺癌中的治疗靶标的历史：前列腺癌基金会的基础作用
使用7E11-C5，沃伦·赫斯顿（Warren Heston）与威廉·费尔（William Fair）在纪念斯隆·凯特林（Sloan Kettering）癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cencer Center）在1993年克隆了PSMA基因（2,3）。PSMA，也称为叶酸水解酶1（FOLH1）和谷氨酸羧肽酶II（GCP-II），是750-氨基酸，100KD，II型II型跨膜蛋白，具有短N- N-末端内末端内末端内末端结构蛋白和大型C-细胞端子末端区域和大型C- t端端域外细胞外域（2）。psma主要在前列腺和近端肾小管的子集中表达，在小肠，唾液腺，唾液腺和一些神经胶质细胞中的表达较低（1-5）。在1993年，赫斯顿得出结论，“作为前列腺上皮细胞独有的整体膜蛋白，抗原或可能是特定的PSM [A]配体可以作为转移性沉积物的出色位点，以靶向转移性沉积物，”将PSMA作为Theranostic靶标的阶段（2）。
带有交叉...
肿瘤异质性是胶质母细胞瘤（GBM）治疗衰竭和肿瘤复发的关键原因。我们的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（2173 CAR T细胞）临床试验（NCT02209376）针对表皮生长因子受体（EGFR）变体III（EGFRVIII）的临床试验（EGFRVIII）成功地将T细胞跨GBM活性肿瘤部位脑屏障T细胞成功地传递。然而，插入的汽车T细胞仅与EGFRVIII+肿瘤的选择性丧失有关，对EGFRVIII-肿瘤细胞几乎没有影响。car t处理后的肿瘤标本显示EGFR扩增和致癌EGFR EGFR外细胞外域（ECD）错义突变，尽管EGFRVIII丧失。为了解决肿瘤逃生，我们通过将单克隆抗体（MAB）806与4-1BB共刺激结构域融合来产生EGFR特异性汽车。使用体外和体内模型将所得构建体与GBM中的2173个CAR T细胞进行了比较。806个CAR T细胞特异性裂解的肿瘤细胞和分泌的细胞因子响应于U87MG细胞，GBM神经圈衍生的细胞中的EGFR，EGFRVIII和EGFR-ECD突变，响应于扩增的EGFR，EGFRVIII和EGFR-ECD突变。806 CAR T细胞并不含有重要程度的胎儿脑星形胶质细胞或原发性角质形成细胞。与2173个CAR T细胞相比，它们在体内也表现出优质的抗肿瘤活性。806个CAR T细胞对EGFR改变的广泛特异性使我们有可能在肿瘤内靶向多个克隆，并通过抗原丧失减少肿瘤逃生的机会。
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）