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生物材料科学 - RSC 出版
在过去的几十年中，治疗遗传疾病、神经病、癌症和病毒感染的分子疗法取得了重大突破。这些治疗方法利用分子探针（即小干扰 RNA（siRNA）、反义寡核苷酸 (ASO) 和信使 RNA (mRNA)）在基因层面上作用以删除、替换或改变特定基因的表达，最终目的是提供更有效、更持久的治疗。1 随着美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准米泊美生钠 (Kynamro™) (2013)，2 一种用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 的第二代 ASO 疗法，人们在设计可提高这些分子探针的生物利用度并促进其临床转化的载体方面做出了巨大努力。这反过来又刺激了目前正在临床上使用的不同基因药物的开发 3,4 ，包括最近批准的疫苗 5 - 8
治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的肝脏靶向药物
缩写：ASO，反义寡核苷酸；ATTR(v)，(遗传性)转甲状腺素蛋白淀粉样变性；CM，心肌病；CRISPR，基因编辑技术（靶向基因敲除）；D/C，停产；GalNAc，三天线N-乙酰半乳糖胺；IV，静脉内；LNP，脂质纳米颗粒；PN，多发性神经病；SC，皮下；siRNA，小干扰RNA（核糖核酸）；Q3M，每3个月一次；Q3W，每3周一次；Q4W，每4周一次；QW，每周一次。a ASO导致RNase-H1介导的mRNA降解，siRNA导致Ago2介导的mRNA降解，CRISPR-Cas9导致DNA基因编辑。 b 截至 2022 年 5 月。c Eplontersen 也称为 ION-682884、IONIS-TTR-LRx 和 AKCEA-TTR-LRx。d 体重 <100 公斤患者的剂量；体重 ≥ 100 公斤患者的剂量为 30 毫克；e Vutrisiran 也称为 ALN-TTRsc02。f 正在进行剂量递增试验。
标题：炎症在人性化小鼠心脏淀粉样变性的人源化小鼠模型中的作用
背景：全身性淀粉样变性代表了一组蛋白质不满意的疾病，这些疾病赋予了全球数百万患者的发病率和死亡率。经硫代蛋白心脏淀粉样变性（ATTR）是一种特别毁灭性的淀粉样蛋白疾病，影响中年和老年人，并导致心肌病（ATTR-CM），其中位存活率为2.5至3。5年[1，2]。attr-cm可以是遗传性的，导致年轻患者的侵略性疾病病程。美国最普遍的TTR变体是V122i，在3-4％的非裔美国人中发现了这一点[3]。尽管医疗保健负担很大，但由于缺乏疾病意识和有限的诊断技术，Attr-CM仍未诊断出来[4]。在过去的十年中，体内模型的信息性很难被证明是难以捉摸的[5]。此外，由于淀粉样蛋白原纤维沉积而没有可用的治疗方法来逆转心脏功能障碍[1，6，7]。因此，对ATTR-CM的分子机制的更好理解对于开发新型有效疗法至关重要。
使用脂质在体内肝脏中递送 CRISPR/Cas9 ...
本演示文稿包含 Intellia Therapeutics, Inc.（“Intellia”、“我们”或“我们的”）根据 1995 年私人证券诉讼改革法做出的“前瞻性陈述”。这些前瞻性陈述包括但不限于关于 Intellia 推进和扩展 CRISPR/Cas9 技术以开发人类治疗产品的能力以及我们的 CRISPR/Cas9 知识产权组合的明示或暗示的陈述；我们实现稳定或有效的基因组编辑的能力；我们有效管理一剂或多剂 CRISPR/Cas9 候选产品的能力；我们临床前研究的潜在时机和进展，包括针对我们的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（“ATTR”）项目（“NTLA-2001”）、遗传性血管性水肿（“HAE”）继续进行的非人类灵长类动物研究，以及我们其他项目的其他研究，包括临床前和人体临床试验；里程碑事件的时机和可能实现，以推进我们产品线的进展，包括开发候选药物的选择、启动新药临床试验（“IND”）支持研究和提交 IND；我们能否成功开展 NTLA-2001 的 IND 支持研究，并随后在 2020 年中期提交 IND 申请；我们能否展示我们平台的模块化，并在未来任何研究（包括人体临床试验）中复制或应用我们在临床前研究（包括 ATTR 和 HAE 计划或研究项目）中取得的成果；我们能否在临床前或临床研究中生成数据并复制与我们专有的脂质纳米颗粒（“LNP”）技术（包括其配方和成分）的增强相关的结果，或任何增强将导致产品候选概况的改进；我们专有的 LNP-腺相关病毒（“AAV”）混合递送系统的潜在开发，以推进我们复杂的基因组编辑能力；其他所有类型的体内或离体细胞疗法的潜在开发；我们计划在 2020 年上半年为我们的 HAE 项目提名一名开发候选人；我们对每个项目可能针对的潜在患者群体的预期；我们的许可人或我们从中获得权利的其他方以及第三方和竞争对手的知识产权地位和战略；政府机构的行动；我们作为一家公司的成长以及我们董事会成员和高管对我们的运营和进步的预期贡献；我们的合作对我们的研发项目的影响；有关我们开发项目的监管备案的潜在时间；我们候选产品的潜在商业化机会，包括价值和市场；我们对 2020 年资本使用和其他财务结果的预期；以及到 2021 年底的运营资金能力。
2023年9月13日心血管和肾脏药物咨询委员会会议
附件包含食品药品监督管理局（FDA）为咨询委员会小组成员准备的背景信息。FDA背景软件包通常包含评估和/或结论以及个人FDA审稿人编写的建议。此类结论和建议并不一定代表单个审稿人的最终立场，也不一定代表审查部门或办公室的最终立场。我们对咨询委员会对小型治疗效应的临床意义提出了关注，这在一项关键试验中，帕蒂斯兰人对治疗野生型心肌病的疗效或遗传性经甲状腺素蛋白淀粉样蛋白（ATTR）的疗效是基于的。我们希望获得委员会的见解和意见。背景软件包可能不包括与最终监管建议相关的所有问题，而是旨在将重点放在该机构确定的问题上，以供咨询委员会讨论。FDA将在考虑咨询委员会流程的意见并完成所有审查之前，不会对目前的问题发出最终决定。最终决定可能会受到咨询委员会会议上未讨论的问题的影响。
detdiffusion：增强数据生成和感知的生成和感知模型
当前的感知模型在很大程度上取决于资源密集型数据集，从而促使需要创新。通过从各种注释中构造图像输入来利用综合数据的最新进展，证明对下游任务有益。虽然先前的方法已单独解决了生成和感知模型，但首次降低了两者的谐调，从而解决了为感知模型生成有效数据的挑战。通过感知模型增强图像发生，我们引入了感知感知损失（P.A.损失）通过细分，提高质量和可控性。为了提高特定感知模型的性能，我们的方法通过提取和利用感知意识来定制数据（P.A.attr）在一代中。对象检测任务的实验结果突出显示了detDiffusion的统治性能，建立了布局引导的新最新作品。此外，降低的图像合成可以有效地增强训练数据，从而显着增强下游检测性能。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性的新兴疗法
图 1 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 的药物会干扰转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样蛋白级联的不同阶段。 (1) Inotersen 直接附着于 TTR mRNA，诱导后者被内切酶 RNase-H 1 切割，从而阻止翻译，并因此减少 TTR 的产生。 (2) 与 RNA 诱导的沉默复合体 (RISC) 结合后，patisiran 会失去其无活性的正义链。具有药理活性的反义链附着于 TTR mRNA 并诱导内切酶 Ago2 切割，从而阻止翻译并减少 TTR 的产生。 (3) TTR 四聚体稳定剂 tafamidis 和二氟尼柳与四聚体 TTR 上的甲状腺素结合位点结合，并通过天然状态的动力学稳定作用抑制其解离为淀粉样变性单体。 ( 4 ) 表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 通过与独特的 EGCG 结合位点结合而产生类似的效果。 ( 5 ) 抗血清淀粉样蛋白 P 成分 (SAP) 和 TTR（与错误折叠的、前纤维状 TTR 和纤维状 TTR 沉积物结合）的单克隆抗体附着在其特定靶标上，并诱导巨噬细胞对后者进行吞噬清除。 ( 6 ) EGCG 以及强力霉素和牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 的组合通过未知机制破坏纤维状 TTR 沉积物。
门户克隆技术
Gateway克隆技术基于保守和定向的重组系统，该系统允许在不同的克隆向量之间传递DNA片段，从而保持阅读网格，而无需核苷酸或损失。使用这种技术，不再需要使用限制性核酸内切酶（消除使用限制酶固有的任何限制）和DNA连接酶[1]。与传统的克隆方法相比，这项技术更快，更高效且便宜。此技术使您可以获得极高的克隆效率（大于90％）[2]。该技术是蛋白质合成和功能分析的极好克隆方法[3]。通过两种反应，BP和LR反应，使用了Gateway克隆机制（在ATTP和ATTB，ATTL和ATTR之间）利用gateway的克隆机制。为了发生BP反应，我们首先在包括ATTB序列的引物对[1.3]（供体载体包括ATTP位置[1]）的帮助下放大了感兴趣的基因。包括ATTB位置的PCR产品与包括ATTP位置的供体矢量相结合，从而形成了输入克隆[1]。ATTB和ATTP位置之间的这种整合反应在于该反应的起源，这引起了含有attl两侧的感兴趣基因的入口克隆（由ATTB和ATTP的重组组成）[1]。LR反应是进入克隆ATTL位置与目标向量的ATTT位置之间的重组反应，导致表达克隆[3]。从BP反应获得的输入克隆包括ATTL位置，目标向量构建以包括ATTR [1]位置。LR反应旨在将感兴趣的基因转移到目标载体，因此输入克隆与适当的目标矢量和LR克隆酶混合。这些地方之间的重组产生了两个分子[2]，其中一个包含感兴趣的DNA段，另一个分子是一个副产品，其中包含CCDB基因，该基因与大肠杆菌DNA干扰了它的生长，以阻止其生长[3]。 CCDB。该基因对该技术非常重要，因为它可以防止大肠杆菌生长，从而允许进行负面选择。也就是说，在这两种反应中重组后，我们将拥有一种产品（将具有CCDB基因所在的感兴趣的基因）和副产品（将具有感兴趣基因所在的CCDB基因），因此，当选择的菌落将在其中包含一个具有利益的载体的菌落时，可以更轻松地（将其更容易）（可以选择一个是表达和表达的基因）使网关克隆技术成为高性能克隆技术的因素）。要获得包含CCDB基因的载体和传播向量，我们必须求助于e.coli db3.1 striber，该基因在Girase DNA中具有突变（gyra462），使其对该基因的致命作用具有抗性[3]。将感兴趣的基因或DNA片段克隆在输入克隆中后，我们可以将其转移到各种目的地向量，从表达蛋白到大肠杆菌细胞，酵母，昆虫，哺乳动物之间[4]。该方法的一些主要应用是这样的事实，即它允许输入向量向他人的亚克隆，基于攻城特异性重组，允许每个亚键反应以维持适当的阅读网格，速度和易于次数。
欧洲内科杂志 - 艺术
经胆囊素淀粉样蛋白心肌病（ATTR-CM）传统上被认为是一种罕见且不可避免的致命状况。attr-cm现在是通过有效的药理治疗的全球心力衰竭（HF）和死亡率越来越多的原因。非侵入性诊断的进步，再加上有效治疗的发展，已改变了ATTR-CM的诊断，现在可以在≈70％的病例中无能诉诸内膜活检。现在，许多患者在更早的阶段被诊断出。超声心动图和心脏磁共振共振可以鉴定具有可能的ATTR-CM和更准确的预后分层的患者。尽管带有“骨”示踪剂的放射性核素闪烁显像具有确定的诊断值，但验证了用于非侵入性确认atter-cm的骨示踪剂的诊断性能可能不相等。表征患有ATTR-CM患者的更广泛的临床表型，已鉴定出具有早期诊断的特征，例如腕管综合征。疗法能够减慢或停止Attr-CM Pro的疗法并增加生存率，也有证据表明患者可能会从特定的常规HF药物中受益。在抗体介导的ATTR沉积物领域的尖端研究令人难以置信地表明ATTR-CM是一种真正可逆的疾病，即使患有晚期疾病的患者也为患者带来希望。广泛的可能性正在展开并正在等待发现。
欧洲内科杂志
经胆囊素淀粉样蛋白心肌病（ATTR-CM）传统上被认为是一种罕见且不可避免的致命状况。attr-cm现在是通过有效的药理治疗的全球心力衰竭（HF）和死亡率越来越多的原因。非侵入性诊断的进步，再加上有效治疗的发展，已改变了ATTR-CM的诊断，现在可以在≈70％的病例中无能诉诸内膜活检。现在，许多患者在更早的阶段被诊断出。超声心动图和心脏磁共振共振可以鉴定具有可能的ATTR-CM和更准确的预后分层的患者。尽管带有“骨”示踪剂的放射性核素闪烁显像具有确定的诊断值，但验证了用于非侵入性确认atter-cm的骨示踪剂的诊断性能可能不相等。表征患有ATTR-CM患者的更广泛的临床表型，已鉴定出具有早期诊断的特征，例如腕管综合征。疗法能够减慢或停止Attr-CM Pro的疗法并增加生存率，也有证据表明患者可能会从特定的常规HF药物中受益。在抗体介导的ATTR沉积物领域的尖端研究令人难以置信地表明ATTR-CM是一种真正可逆的疾病，即使患有晚期疾病的患者也为患者带来希望。广泛的可能性正在展开并正在等待发现。