摘要此Minireview探讨了Azoospermia干细胞疗法的当前景观,重点是与间充质干细胞相关的潜在和挑战(MSC)。讨论涵盖了MSC分化,安全考虑和道德意义的精确调节。强调了优化分化方案,提高植入效率和正在进行的临床试验方面的最新进步。尽管遇到了障碍,但MSC还是成为男性不孕治疗的有前途的途径。结论强调了继续进行研究和临床试验的必要性,以释放MSC治疗在解决Azoospermia的复杂性方面的全部潜力。
无精子症可分为阻塞性和/或非阻塞性。阻塞性无精子症是由于生殖道阻塞而发生的,占无精子症病例的 40%,而非阻塞性无精子症 (NOA) 是由原发性、继发性或不完全/不明确的睾丸衰竭引起的,这会损害精子的产生,占无精子症病例的 60% ( Jarow 等人,1989 年;Wosnitzer 等人,2014 年)。梗阻性无精子症患者可尝试重建(输精管吻合术、输精管附睾吻合术或经尿道射精管切除术),或通过睾丸精子抽吸术(TESA)、睾丸精子提取术(TESE)或显微解剖 TESE(mTESE)从睾丸进行手术精子采集,或通过显微外科附睾精子抽吸术或经皮附睾精子抽吸术从附睾进行精子采集(Flannigan 等人,2017 年;Schrepferman 等人,2001 年)。无精子症患者需要从睾丸提取精子(TESA、TESE 或 mTESE),然后将手术收集的精子用于卵胞浆内单精子注射(ICSI)。
和Y染色体微缺失(YCMS)约有15%至30%的男性不育病例(Hess and Renato de Franca,2008; Leaver,2016),Y染色体微缺失,尤其是遗传学学尤其是遗传学学的15%的严重的寡素蛋白酶和azoospermia and azoospermia(Arumugia)(Arumumia and Arumumia and and and and)。Vogt等。(1996)在1996年,根据它们在Azoospermic雄性中的不同阶段中的角色,在YQ11的三个子区域内划定了76个离散的“微骨骼”位点,将它们在功能上归类为AZFA,AZFB和AZFC区域,并将其分类为AZFC区域,并将其与AZFC区域(每种与男性的雌性精神病相关)。此外,Kent-First等。(1999)后来发现AZFD是位于AZFB和AZFC之间的独特基因结构。不育男性中YCM的检测率表现出显着的地理和种族差异,伊朗的AZF缺失率为24%,在美国为12%,在德国和奥地利为少于2%(Cioppi等人,2021年)。Haiyang Yu等人的研究。 (2023)在1,338名被诊断为Azoospermia或严重的寡素化质体的中国男性中,有9%的AZF缺失,占AZFC缺失为6%,而AZFA缺失约为0.8%。 Y染色体上的AZF区域包含多个关键基因以进行精子发生,而不同区域的微缺失可能会通过影响基因表达和功能而导致低氮杂的植物或Azoospermia。 AZFA区域中的微缺失导致仅Sertoli细胞综合征(SCO),其临床特征是睾丸萎缩和Azoospermia(Liu等,2017)。Haiyang Yu等人的研究。(2023)在1,338名被诊断为Azoospermia或严重的寡素化质体的中国男性中,有9%的AZF缺失,占AZFC缺失为6%,而AZFA缺失约为0.8%。Y染色体上的AZF区域包含多个关键基因以进行精子发生,而不同区域的微缺失可能会通过影响基因表达和功能而导致低氮杂的植物或Azoospermia。AZFA区域中的微缺失导致仅Sertoli细胞综合征(SCO),其临床特征是睾丸萎缩和Azoospermia(Liu等,2017)。作为AZFA区域具有对精子发生必不可少的基因,其缺失意味着即使使用诸如显微解剖睾丸精子提取的过程,也无法获得精子。缺失包含AZFB和AZFC导致Sertoli细胞综合征或精子毒性停滞,而受影响的个体通常会出现Azoospermia(Mahadevaiah等,1998; Yan等,2017)。AZFC缺失构成了最常见的AZF微骨骼类型,约占Y染色体微缺失的60%。近年来,由于其高表型异质性,研究人员专注于AZFC区域内的“部分缺失”,表现为多种程度的精子生成功能障碍:Oligozoospermia和Azooospermia和Azooospermia(Kühnert等人(Kühnert等人,2004年,2004年);然而,由于可能产生正常精子,具有AZFC缺失的个体可能代表了能够使生物后代的YCMS患者的唯一子集。欧洲雄科学院(EAA)和欧洲分子遗传学质量网络(EMQN)推荐SY84和SY86作为首选序列标记的位点(STS),用于评估AZFA缺失,因为它们的缺失高度表明完全表明完整的AZFA缺失(Krausz等,2014)。sts是指具有精确基因组位置的短而单拷贝的DNA序列,可以通过聚合酶链反应(PCR)检测到(Olson等,1989),作为人类基因组中的地标,以确定DNA的取向和指定序列的相对位置。在对AZF区域的研究中,STS被用作检测微缺失的基因座。通过通过PCR检查这些基因座,我们可以确定Y染色体AZF区域中微缺失的状态,这对于诊断男性不孕症非常重要。然而,最近的研究表明,在AZFA地区具有部分缺失的少数男性,包括涉及SY84或SY86的男性,表现出正常的精子发生和生育能力
Features/ Diagnosis Cystic fibrosis Immotile -cilia syndrome Young's Syndrome Onset Early Early Late Gametogenesis Normal Normal Normal Vas deferens Obstructive Normal/ May be Obstructive Pancreatic Exocrine insufficiency Yes / variable Normal Normal Recurrent URTI Yes/ variable Yes Yes Recurrent LRTI Yes/ variable Yes Yes Bronchial biopsy Inflammatory changes Abnormal cilia Inflammatory changes Sweat氯化物测试正常至高值正常重叠条件:支气管扩张和鼻息肉病(BENP)OMIM号620984(基因WFDC2):复发感染(尤其是呼吸道),只有女性不育症,具有正常的基线免疫学检查瘦素缺乏症或功能障碍(LEPD)OMIM No.614962(Gene LEP):具有不育(下丘脑性下降症)的复发感染(尤其是呼吸道),有或没有免疫功能障碍,以及早期发作的严重肥胖X与先天性双边双边aplasia vas deferens(cbavdx)emim no. 300985(Gene Adgrg2):阻塞性azoospermia300985(Gene Adgrg2):阻塞性azoospermia
遗传条件 尽管大约 40% 的男性不育的具体病因尚不清楚,但一项欧洲研究发现,多达 25% 的无精子症和严重少精子症男性患有遗传异常,包括囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 基因突变、Y 染色体微缺失和染色体异常。2,8 已发现大约 1000 个基因可能对精子发生有直接影响,并与泌尿生殖系统出生缺陷和性别分化障碍有关,这些基因可能共同导致以后的生育问题。 9-15 在某些情况下,基因可能会被删除,或者基因的拷贝数可能会增加或减少(由于微重复或微缺失导致的染色体结构异常),从而产生广泛的表型,或者基因可能会发生表观遗传修饰,这可能会改变表达水平而基因本身没有结构上的变化。16
提高对癌症治疗和不育风险的性腺毒性的认识对于咨询年轻癌症患者至关重要。虽然许多国家可以提供生育能力,但有关促性毒性的数据有限,尤其是对于软组织癌的建议。这篇评论是由Fordiprotekt(www.fertiprotekt.com)组织的Forditox项目(www.fertitox .com)的一部分,旨在解决此知识差距以改善生育能力保存指南。我们对软组织肉瘤(STS)癌症治疗中的性腺毒性进行了系统的文献搜索。仅考虑没有转移或复发性疾病的患者。 “可疑的不育症”是根据低卵巢储备参数,低抑制素B水平,高促性腺激素浓度,促性腺功能障碍,闭经症,低亲瘤性,Azoospermia或寡植物植物植物的寡植物的定义定义的。 使用纽卡斯尔 - 渥太华量表对学习质量进行了评估。 搜索产生了3309个摘要,其中有138个进行全文分析。 包括对ST的八项研究。 在28位女性中有20例(71.4%,范围0-100%)和63名男性中的38例(60.3%,范围34.8 - 100%)观察到了怀疑的不育症。 八项研究中有六项在NOS上获得了高质量的分数,而两项获得了公平分数。 我们的数据表明,在前和后体STS幸存者中,化学疗法不孕的高风险。 这强调了在为这些患者提供咨询时考虑生育措施的重要性。仅考虑没有转移或复发性疾病的患者。“可疑的不育症”是根据低卵巢储备参数,低抑制素B水平,高促性腺激素浓度,促性腺功能障碍,闭经症,低亲瘤性,Azoospermia或寡植物植物植物的寡植物的定义定义的。使用纽卡斯尔 - 渥太华量表对学习质量进行了评估。搜索产生了3309个摘要,其中有138个进行全文分析。包括对ST的八项研究。在28位女性中有20例(71.4%,范围0-100%)和63名男性中的38例(60.3%,范围34.8 - 100%)观察到了怀疑的不育症。八项研究中有六项在NOS上获得了高质量的分数,而两项获得了公平分数。我们的数据表明,在前和后体STS幸存者中,化学疗法不孕的高风险。这强调了在为这些患者提供咨询时考虑生育措施的重要性。
特别注意事项:禁忌症:• 有卡铂、其他铂类药物(如顺铂)或甘露醇 12 的过敏反应史(每个制造商);但是,一些对卡铂过敏的患者可以接受再次使用卡铂或在采取适当预防措施的情况下改用顺铂 2,15,16 警告:• 先前接触顺铂会增加毒性的风险和严重程度(例如骨髓抑制、恶心、呕吐、周围神经病变、耳毒性)12 特殊人群(老年病学):65 岁以上的患者周围神经病变的发病率增加,骨髓抑制可能更严重。此外,老年患者更容易出现与年龄相关的肾功能障碍,这可能需要减少剂量并仔细监测血细胞计数。 2,11 致癌性:使用卡铂治疗数年后,曾报告出现急性早幼粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病。17 致突变性:体外研究表明,卡铂具有致突变性。17 生育能力:卡铂可能导致患者出现性腺抑制(如闭经、无精子症),这通常与治疗剂量和治疗时间有关,并且可能是不可逆的。动物研究报告了明显的卵巢萎缩。如果适用,应考虑在治疗前保留生育能力。17 怀孕:动物研究显示,卡铂具有胚胎毒性和致畸性。对于有生育能力的女性患者,建议在治疗期间以及治疗结束后至少 7 个月内避孕。对于有生育能力的女性伴侣的男性患者,建议在治疗期间以及治疗结束后至少 4 个月内避孕。18
抽象的不育症是一种常见的临床状况,大约一半的主要原因是由于男性相关的不育。这种异常的发病机理通常不确定;因此,建立适当的治疗选择是相对不确定的。近年来,有几种证据表明间充质干细胞(MSC)可能是对男性不育症的创新有效治疗的希望。这项研究回顾了MSC在人类和动物的男性不育症中恢复精子发生中的可能应用,以提出新的途径,以供未来的临床实践。通过搜索“间充质干细胞”,“细胞疗法”,“细胞移植”和“再生医学”关键词的文章,从2000年1月1日至2023年8月1日发表在2023年8月1日。 “精子发生”。 从MSC治疗男性不育症治疗中获得的结果似乎令人鼓舞,它们揭示了这些细胞恢复精子发生的安全性和功效。尽管在招募MSC在人类不孕症治疗中招募临床应用之前,仍然需要进一步的干细胞研究。 进行更明确,标准化和可重复的方案,并在更长的随访期内招募更大的样本量可以使MSC移植在恢复精子发生和男性不孕症治疗方面的相关性。文章,从2000年1月1日至2023年8月1日发表在2023年8月1日。 “精子发生”。从MSC治疗男性不育症治疗中获得的结果似乎令人鼓舞,它们揭示了这些细胞恢复精子发生的安全性和功效。尽管在招募MSC在人类不孕症治疗中招募临床应用之前,仍然需要进一步的干细胞研究。进行更明确,标准化和可重复的方案,并在更长的随访期内招募更大的样本量可以使MSC移植在恢复精子发生和男性不孕症治疗方面的相关性。似乎正在开发和利用干细胞移植,外部,脚手架输送系统和三维(3D)培养方法可能为男性不孕症治疗细胞疗法获得更多益处,为男性不孕症的治疗带来更多好处。
生殖医学的最新进展指导了解决男性不育症的新型策略,尤其是在非目标化植物植物(NOA)的情况下。两种突出的侵入性干预措施,即睾丸精子提取(TESE)和微分解TESE(微型TESE),已成为检索辅助复制技术(ART)配子的关键技术。NOA的异质性和复杂性对临床医生构成了多方面的挑战,因为这些程序的侵入性及其不可预测的成功强调了需要更精确的指导。精确血浆可以恰当地将其视为雄性生殖道的液体活检,包括睾丸,附子酰胺,精液囊泡,球状腺体和前列腺的分泌物。这种流体具有多种无细胞的核酸,微泡,蛋白质和代谢物与性腺活性无关。然而,尽管进行了许多研究探讨了开创性流体的潜在生物标志物,但它们的广泛包含在临床实践中仍然有限。这可能部分是由于NOA固有的各种临床和遗传因素的复杂相互作用可能导致缺乏对残余精子发生的明确生物标志物。可以想象,在NOA情况下,临床数据与生物标志物的整合可以增加预测手术程序结果及其选择的潜力。这项全面的综述通过非侵入性生物标志物解决了NOA中精子检索的挑战。此外,我们深入研究了有前途的观点,阐明了基于多词方法的创新方法,包括基因组学,转录组学和蛋白质组学。这些尖端技术,结合患者的临床和遗传学特征,可以改善在个性化医疗方法,患者咨询和决策连续体中使用生物标志物的使用。最后,人工智能(AI)在结合生物标志物和临床数据的领域中具有重要的潜力,这也是在识别非侵入性生物标志物以进行精子检索的情况下。
来自英国剑桥的 Krishna Chatterjee 教授是 2025 年欧洲激素奖章获得者。他将在哥本哈根举行的 ESPE 和 ESE 联合大会上发表获奖演讲。请继续阅读,了解有关他在内分泌学领域的职业生涯、他对未来内分泌学家的建议以及您可以期待在大会上听到他谈论的内容的更多信息。 请告诉我们您目前的职位 我在英国剑桥大学代谢科学研究所工作。我的研究涵盖基础临床界面,并转化为针对罕见和不寻常的甲状腺疾病的诊断服务。此外,我很荣幸能够指导剑桥临床研究中心和针对健康专业人员的博士课程。 您在内分泌学方面走上了怎样的职业道路? 我毕业于剑桥大学,在牛津大学完成临床培训。我首先在伦敦汉默史密斯医院接受 Steve Bloom 的内分泌学培训,然后在美国马萨诸塞州波士顿的麻省总医院甲状腺科与 Larry Jameson 一起进行研究。 1990 年,我回到剑桥临床医学院,由 Keith Peters 领导。1998 年,我被任命为内分泌学教授。我们的研究一直得到 Wellcome 的支持,最近又得到了英国国立卫生研究院的支持。在 2025 年 ESE 和 ESPE 联合大会的颁奖演讲中,您将讨论什么?我将介绍我们团队在甲状腺激素作用领域的显著贡献。我们定义了一种多系统疾病,通常在儿童时期出现,原因是 SECISBP2 发生突变,该基因控制含硒半胱氨酸的蛋白质的合成。这种综合征与甲状腺激素代谢紊乱和表型(如肌营养不良症、无精子症)有关,这是由于组织特异性硒蛋白缺乏引起的,以及由于缺乏抗氧化硒酶而导致的特征(如光敏感性、进行性听力损失、主动脉瘤)。独特的是,这种疾病说明了氧化应激对人类的影响。