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大脑按时：发育与神经变性之间的联系
A EISAI Inc.，神经病学业务集团，100 Tice Blvd，Woodcliff Lake，NJ 07677，美国b Sorbonne University b Sorbonne University，Grc n°21，阿尔茨海默氏症精密医学（APM），APM，Pitié-Salpêtrière医院，Boulevard del'Hôpital，F-75013关于认知神经病学和阿尔茨海默氏病，Feinberg医学院，西北大学，芝加哥，芝加哥，美国伊利诺伊州芝加哥市D ku Leuven神经科学系，比利时E脑与疾病研究中心，VIB，VIB（Flanders for flanders forection of Biuven of Biuven of in Colucation of Biuven of Lenturn of Lenturn of Lenthistia神经科学和RETA LILLA WESTON实验室，UCL皇后广场神经病学研究所，伦敦，英国H代谢生物化学中心（BMC），Ludwig-Maximilians-University univerity Munich，81377 Iniuroscience i Municianty i Munich i Muniche，Iniuroscience i Munich y neuroscience，Unyucient，Uniuctiut Newerston。 Neurosciences NV，TechnologiePark 4，9052，根特，比利时。k神经药理学实验室，意大利罗马Ebri Rita Levi-Montalcini基金会。l意大利罗马托尔加塔大学生物学系药学院。m神经康复科学系，卡萨·库拉·波利克利科（Casa Cura Policlinico），意大利米兰，意大利n研究与发展部，奇斯·法拉西蒂（Chiesi farmaceutici）英国剑桥大学的药物发现研究所R Janssen Research and Development，Janssen Pharmaceutica N.V.，比利时BEERSE，比利时的Spidemiologicy and Biostatistics and Sidifational Health系，McGill University，Montreal，QC，QC，QC，加拿大T Brain＆Spine Institute（ICM），INSERM U 1127，cn.255， L'Hôpital，F-75013，巴黎，法国U Eisai Co.
用于治疗阿尔茨海默氏症的BACE1抑制剂药物......
阿尔茨海默病 (AD) 是一种大脑神经退行性疾病，会导致认知功能逐渐受损和记忆力丧失 ( 1 )。AD 主要影响老年患者，全球有超过 5500 万人被诊断患有 AD。目前，尚无治愈方法或改善病情的治疗方法 ( 2 )。到目前为止，大多数获批药物可能有助于控制疾病症状。AD 的标志是神经毒性淀粉样蛋白-β 肽 (Aβ)（主要是 Aβ40 和 Aβ42）在大脑中积累，这被认为是 AD 发病机制的关键特征。在众多解释 AD 发病机制的假说中，20 世纪 90 年代提出的“淀粉样蛋白级联假说”仍然是 AD 药物开发中研究最广泛的概念框架之一 ( 3,4 )。β 位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 于二十多年前被克隆和鉴定 ( 5,6 )。当时，开发抗淀粉样β蛋白药物的前景引起了极大的热情和期待。这种最初的兴奋是可以理解的，因为BACE1是第一个启动大脑中Aβ产生的蛋白酶，它通过切割淀粉样蛋白前体（APP）并形成可溶性N末端片段和含有膜锚定C末端片段的淀粉样β肽（图1）。在接下来的步骤中，γ-分泌酶切割C末端片段，释放不同长度的神经毒性Aβ肽。其中，Aβ42被认为是AD发病和进展的主要原因。从逻辑上讲，这两种蛋白酶都成为抗AD的重要药物开发靶点。几个
用于治疗阿尔茨海默氏症的BACE1抑制剂药物......
阿尔茨海默病 (AD) 是一种大脑神经退行性疾病，会导致认知功能逐渐受损和记忆力丧失 ( 1 )。AD 主要影响老年患者，全球有超过 5500 万人被诊断患有 AD。目前，尚无治愈方法或改善病情的治疗方法 ( 2 )。到目前为止，大多数获批药物可能有助于控制疾病症状。AD 的标志是神经毒性淀粉样蛋白-β 肽 (Aβ)（主要是 Aβ40 和 Aβ42）在大脑中积累，这被认为是 AD 发病机制的关键特征。在众多解释 AD 发病机制的假说中，20 世纪 90 年代提出的“淀粉样蛋白级联假说”仍然是 AD 药物开发中研究最广泛的概念框架之一 ( 3,4 )。β 位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 于二十多年前被克隆和鉴定 ( 5,6 )。当时，开发抗淀粉样β蛋白药物的前景引起了极大的热情和期待。这种最初的兴奋是可以理解的，因为BACE1是第一个启动大脑中Aβ产生的蛋白酶，它通过切割淀粉样蛋白前体（APP）并形成可溶性N末端片段和含有膜锚定C末端片段的淀粉样β肽（图1）。在接下来的步骤中，γ-分泌酶切割C末端片段，释放不同长度的神经毒性Aβ肽。其中，Aβ42被认为是AD发病和进展的主要原因。从逻辑上讲，这两种蛋白酶都成为抗AD的重要药物开发靶点。几个
用于治疗阿尔茨海默氏症的BACE1抑制剂药物......
阿尔茨海默病 (AD) 是一种大脑神经退行性疾病，会导致认知功能逐渐受损和记忆力丧失 ( 1 )。AD 主要影响老年患者，全球有超过 5500 万人被诊断患有 AD。目前，尚无治愈方法或改善病情的治疗方法 ( 2 )。到目前为止，大多数获批药物可能有助于控制疾病症状。AD 的标志是神经毒性淀粉样蛋白-β 肽 (Aβ)（主要是 Aβ40 和 Aβ42）在大脑中积累，这被认为是 AD 发病机制的关键特征。在众多解释 AD 发病机制的假说中，20 世纪 90 年代提出的“淀粉样蛋白级联假说”仍然是 AD 药物开发中研究最广泛的概念框架之一 ( 3,4 )。β 位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 于二十多年前被克隆和鉴定 ( 5,6 )。当时，开发抗淀粉样蛋白-β 药物的前景引起了极大的热情和期待。这种最初的兴奋是可以理解的，因为 BACE1 是第一个启动大脑中 Aβ 产生的蛋白酶，它通过切割淀粉样蛋白前体 (APP) 并形成可溶性 N 端片段和含有膜锚定 C 端片段的淀粉样蛋白-β 肽（图 1）。在接下来的步骤中，γ-分泌酶切割 C 端片段，释放不同长度的神经毒性 Aβ 肽。其中，Aβ42 被认为是 AD 发病和进展的主要原因。从逻辑上讲，这两种蛋白酶都成为抗 AD 的重要药物开发靶点。几个
研究文件抑制BACE1通过抑制STAT3激活
血肿诱导的神经炎症是脑出血（ICH）预后不良的原因。因此，促进血液清除和阻塞过度激活的炎症是ICH治疗的合理方法。β位点淀粉样蛋白前体蛋白（APP）裂解酶-1（BACE1）是调节神经退行性疾病中小胶质细胞表型转变的关键分子。因此，这项研究的目的是研究BACE1在ICH中小胶质细胞吞噬作用和炎症特征中的作用。在这里，我们证明了使用自体血模型和原发性小胶质细胞刺激靶向小胶质细胞中BACE1的独特优势。在ICH早期抑制BACE1时，较少的残留血肿仍然存在，这与有利于吞噬作用和抗炎的遗传特征的增加一致。另外，抑制BACE1增强了抗炎细胞因子的分泌，并大大降低了促炎基因的表达，该基因的表达受到转录3激活剂的信号转导和磷酸化的调节（STAT3）。进一步对STAT3磷酸化的药理抑制有效地阻断了由于BACE1诱导引起的小胶质细胞的促炎和弱吞噬表型。总而言之，BACE1是调节ICH后小胶质细胞的炎症和吞噬表型的关键分子，靶向抑制BACE1/STAT3途径是对ICH诱导的神经系统损伤的未来治疗的重要策略。
新的高度选择性BACE1抑制剂及其对体内树突密度的影响
摘要：β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）被认为是通过减少大脑中的β-淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默氏病的治疗靶标。迄今为止，由于缺乏效率或不良副作用（例如认知能力恶化），涉及BACE1抑制的所有临床试验均已停产。后者可能是抑制大量表达的突触处bace的结果。我们先前已经表明，贝斯长期抑制与结构突触可塑性干扰，这很可能是由于生理BACE底物癫痫发作蛋白6（SEZ6）的处理减少，该蛋白6（SEZ6）由BACE1专门处理，并且是树枝状脊柱可塑性所必需的。鉴于BACE1与其同源性BACE2具有显着的氨基酸相似性，因此BACE2的抑制可能会引起某些副作用，因为大多数乳胶抑制剂不会区分两者。在这项研究中，我们使用了新开发的bace抑制剂，这些抑制剂与先前开发的抑制剂具有不同的化学型，并且对BACE1比BACE2具有高选择性。通过使用体内两光子显微镜的纵向，我们研究了用高度选择性BACE1抑制剂治疗的小鼠中锥体层V神经元V神经元的树突状脊柱动力学的影响。用这些抑制剂治疗显示可溶性SEZ6（SSEZ6）水平降低到27％（Elenbecestat，Biogen，Eisai Co.，Ltd.，Tokyo，Tokyo，Japan，日本），17％（Shionogi化合物1）和39％（Shionogi Compound 2）（Shionogi Compound 2），相比之下。我们观察到治疗21天后用shionogi化合物1的树突状棘的数量显着减少，但在shionogi化合物2或Elenbecestat中没有显着减少，在临床试验中没有显示认知恶化。总而言之，如果可溶性（SSEZ6）水平下降过多，则高度选择性的BACE1抑制剂确实会改变类似于非选择性抑制剂的树突密度。低剂量BACE1抑制作用可能是合理的。
