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保护大脑：通过选择性雌激素受体激动剂和体外血液 - 脑屏障模型预防乳腺癌脑转移的新型策略
摘要：乳腺癌脑转移（BCBM）是一种充满挑战的疾病，治疗方案有限，预后不良。了解肿瘤细胞与血脑屏障（BBB）之间的相互作用对于发展新型治疗策略至关重要。一个有希望的靶标是雌激素受体β（ERβ），它促进了钥匙紧密连接蛋白的表达，密封了BBB并降低了其渗透性。在这项研究中，我们研究了17β-雌二醇（E2）和选择性ERβ激动剂二脂二替依替依lim（DPN）对内皮细胞和癌细胞的影响。Western印迹分析揭示了这些细胞系中ER的表达模式，雌激素治疗上调了脑内皮细胞中Claudin-5的表达。使用BBB的体外模型，我们发现DPN治疗显着提高了BBB的紧密度，以抑制代表性HER2阳性（BT-474）和三个阴性（MDA-MB-231）抑制BBB迁移活性。然而，当癌细胞在E2存在下预分化时，DPN治疗的效率降低。我们的结果支持ERβ作为预防和治疗BCBM的潜在目标，并表明基于靶向向量的方法可能对未来的预防和治疗意义有效。
低强度脉冲超声破坏血脑屏障治疗儿童脑肿瘤：综述与展望
儿童脑肿瘤是最常见的实体肿瘤，也是儿童、青少年和青年期癌症死亡的首要原因。目前对大多数此类肿瘤的治疗远非最佳，许多肿瘤的预后仍然不容乐观。目前医疗治疗失败的主要原因之一部分是由于血脑屏障 (BBB) 的存在，它限制了药物向肿瘤的输送。在过去的 20 年里，使用低强度脉冲超声 (LIPU) 打开 BBB 已成为一种有前途的增强药物向大脑输送的技术。在临床前模型中，已经观察到从低分子量药物到抗体和免疫细胞等各种治疗剂的增强输送，以及肿瘤控制和生存率提高。该技术最近已进入颅外和颅内设备的临床试验。此外，该技术的安全性和可行性已在每月接受卡铂化疗的复发性胶质母细胞瘤患者中得到证实。本综述回顾了最常见的儿童脑肿瘤中 BBB 的特征。然后，总结并描述了超声 (US) 破坏 BBB 的原理和机制，这些原理和机制在组织学和生物学层面上均有描述。最后，介绍了在肿瘤模型中使用超声诱导 BBB 开放的临床前研究、最近的临床试验以及该技术在儿科中的潜在用途。
独家发言人访谈 Iosif Pediaditakis 副......
我对受体介导的转胞吞作用和肽穿梭机日益增长的兴趣尤其感到鼓舞，它们使用转铁蛋白受体等天然运输机制来更有效、更有选择地将药物输送到 BBB。作为这些进步的补充，器官芯片和 iPSC 衍生模型的开发至关重要。这些模型帮助我们更好地模拟人类 BBB 生理和病理，为我们提供了研究药物输送和疗效急需的受控环境。这一点尤其重要，因为当 BBB 靶向疗法因模型不足而在临床试验中失败时，通常会浪费时间和资源。
和纳米机器人用于大脑中的生物医学应用
大脑中的障碍是神经系统的指挥中心，控制和组织活体中的重要功能和行为。它具有独特而复杂的屏障系统，例如血脑屏障（BBB），可维持和调节大脑稳态。BBB限制了小分子和大分子的进入，以及电代毒剂的进入中枢神经系统（CNS）。BBB还限制了可以输送到中枢神经系统的药物的量，从而限制了其治疗脑疾病的治疗功效。此外，与大脑相关疾病的手术治疗通常需要侵入性和严重手术。因此，高度希望对脑部疾病的最小和非侵入性疗法降低死亡率和相关的残疾。
开发人体体外血液 - 脑肿瘤屏障模型的弥漫性内在刺激性胶质瘤，以更好地了解化学抗性
摘要背景：小儿弥漫性内在的庞然神经胶质瘤（DIPG）代表了中位生存期为12个月的儿童中最具破坏性和致命的脑肿瘤之一。高死亡率可以通过患者对手术切除的无能为力来解释，这是由于肿瘤的扩散生长模式和中线定位。不幸的是，虽然治疗策略具有姑息性，但怀疑血脑屏障（BBB）对治疗效率低下负责。位于脑毛细血管内皮细胞（EC），BBB具有特定的特性，可以严格控制和限制分子进入脑实质，包括化学治疗量。但是，这些BBB特异性特性可以在病理环境中进行修饰，从而调节大脑暴露于治疗药物中。因此，这项研究旨在开发一种合成性人体脑肿瘤屏障模型，以了解DIPG的存在如何影响脑毛细血管EC的结构和功能。方法：一种由人类（ECS）（ECS）（与CD34 +茎细胞区分开），周细胞和星形胶质细胞组成的人类合成性BBB模型。曾经通过BBB表型验证，该模型可以通过通过DIPG -007，-013和-014细胞代替针对儿科DIPG的血脑肿瘤屏障（BBTB）模型。分析了BBTB EC的物理和代谢特性，并将其与BBB ECS进行了比较。评估了两种模型对化学化合物的渗透性。结果：根据临床观察，BBTB EC的完整性一直保持完整，直到孵育7天。dipg的存在并未强烈改变外排转运蛋白的转录表达和活性。EC对化学治疗药物的渗透性不受DIPG环境的影响。结论：这种原始的人类BBTB模型可以更好地理解DIPG对BBTB ECS表型的影响。我们的数据表明，针对DIPG所述的化学抗性不是来自“ Super BBB”的发展。这些结果，通过缺乏通过BBTB EC的药物转运的修饰来验证，点
2022; 18(2): 652-660. doi: 10.7150/ijbs.64188 研究论文 使用 AAV-BR1-CRISPR 对出生后小鼠脑内皮细胞进行基因组编辑
脑内皮细胞 (EC) 是血脑屏障 (BBB) 的重要组成部分，在限制可能的毒性成分和病原体进入脑部方面发挥着关键作用。然而，识别调节 BBB 稳态的内皮细胞基因仍然是一个耗时的过程。尽管体细胞基因组编辑已成为发现调节组织稳态的必需基因的有力工具，但它在脑内皮细胞中的应用尚未在体内得到证实。在这里，我们使用靶向脑内皮的腺相关病毒 (AAV-BR1) 结合 CRISPR/Cas9 系统 (AAV-BR1-CRISPR) 来特异性地敲除成年小鼠脑内皮细胞中感兴趣的基因。我们首先生成了在内皮细胞中表达 Cas9 的小鼠模型 ( Tie2 Cas9 )。我们选择了对维持成人 BBB 完整性至关重要的内皮细胞 β -catenin ( Ctnnb1 ) 基因作为靶基因。在 4 周龄 Tie2 Cas9 转基因小鼠中静脉注射 AAV-BR1-sg Ctnnb1 -tdTomato 后，导致 36.1% 的 Ctnnb1 等位基因发生突变，从而导致脑 EC 中 CTNNB1 水平急剧下降。因此，脑 EC 中的 Ctnnb1 基因编辑导致 BBB 崩溃。总之，这些结果表明 AAV-BR1-CRISPR 系统是一种有用的工具，可用于快速识别体内调节 BBB 完整性的内皮基因。
引文 Leroy D (2024) 调节血脑屏障通透性以实现神经肿瘤学靶向药物输送的进展。Neurooncol。9:32。
血脑屏障 (BBB) 是一种高度选择性的半透性膜，可防止有害物质从血液进入，从而保护中枢神经系统 (CNS)。血脑屏障对于维持神经稳态至关重要，但它对神经肿瘤治疗药物的输送造成了重大障碍，尤其是脑肿瘤，如胶质母细胞瘤。传统疗法通常无法在脑中达到足够的浓度，导致治疗效果不佳。为了应对这一挑战，研究人员已经开发出创新策略来调节血脑屏障的通透性并促进靶向药物输送。血脑屏障由紧密堆积的内皮细胞、星形胶质细胞终足和基底膜组成，形成强大的防御机制。它限制大分子、蛋白质和超过 98% 的小分子药物的通过。这种保护虽然有利于抵御毒素和病原体，但却成为有效治疗脑癌的障碍。此外，脑肿瘤本身可以改变血脑屏障的完整性，产生异质通透性，使治疗输送变得复杂。聚焦超声与微泡相结合已成为一种有前途的技术，可以暂时且可逆地破坏血脑屏障。超声波使微泡在脑血管内振荡，暂时松弛内皮细胞之间的紧密连接。这使得药物能够更有效地渗透到中枢神经系统。
布拉瓦特尼克初创公司
由于大多数药物无法穿过血脑屏障 (BBB)，因此无法到达中枢神经系统 (CNS) 中的靶点。D2B3 决心在药物输送 (D2) 方面取得突破，突破 BBB (B3)。确定 BBB 主开关（一种新型专有内皮靶点）后，可以即插即用的方式输送各种药物。D2B3 通过进入 CNS 实现有效的非专利疗法，并与其他制药公司合作开发临床阶段资产，解决治疗 CNS 疾病的重大未满足需求。该公司致力于克服数十年来阻碍 CNS 药物开发的障碍。
自组装大脑血管：3D模型在阿尔茨海默氏症治疗中提供进步
慢性神经炎症是这些疾病的关键驱动力，是由大脑血管与神经细胞之间复杂的相互作用引起的，其中BBB起着关键的调节作用。但是，现有的BBB模型无法复制大脑血管的复杂三维3D结构，对研究和药物开发构成了重大挑战。
药物输送系统情况说明书
脑部疾病和障碍中血脑屏障 (BBB) 的穿透 当血脑屏障正常工作时，组成血脑屏障的各种细胞会不断调节血液和中枢神经系统之间必需物质的转移，并识别和阻止可能损害大脑的物质进入。将药物输送到大脑对于成功治疗某些疾病（如脑肿瘤、阿尔茨海默病和帕金森病）至关重要，但需要更好的方法来穿透或绕过血脑屏障。目前正在研究的一种方法使用先进的超声波技术，可以短暂安全地破坏血脑屏障，这样药物就可以直接针对脑肿瘤，而无需手术。