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通过NF1/PTEN损失驱动的高风险肿瘤中MCL1和BCL2抑制MCL1和BCL2介导的协同黑色素瘤细胞死亡
黑色素瘤尚未开发出高治疗失败的风险和有效疗法。在这里我们表明，NF1和PTEN的功能丧失突变会导致斑马鱼中的黑色素瘤，代表了带有PTEN损失的NF1突变黑色素瘤的第一种动物模型。MEK或PI3K抑制剂由于途径之间的串扰而单独给出时，几乎没有活性，并且同时给予高毒性。MTOR抑制剂，Sirolimus，Everolimus和Temsirolimus是经过测试的最活跃的单个药物，可诱导肿瘤抑制自噬，但不是凋亡。由于添加BCl2抑制剂Venetoclax导致了MCL1的补偿性上调，因此我们建立了由Sirolimus，Venetoclax和Mcl1抑制剂S63845组成的三药组合。这种耐受性良好的药物组合有效并协同诱导斑马鱼和人NF1/PTEN降低的黑色素瘤细胞的凋亡，从而为NF1/PTEN-PTEN-PTEN-DEEFEERIENT患者提供了临床前证据，证明了早期阶段的临床试验是合理的。
一种针对 BCL-XL 和 BCL-2 的新型 BH3 类似物 AZD0466 对恶性胸膜间皮瘤的临床前模型有效
摘要恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性癌症，其治疗方法仅限于顺铂和培美曲塞化疗。最近，我们表明，针对 BCL-2 调节的凋亡途径的药物可以在体外杀死 MPM 细胞系，并在体内控制肿瘤生长。这些研究表明，BCL-XL 是主要的促存活 BCL-2 家族成员，与其在细胞和患者肿瘤样本中的高水平表达相关。在这项研究中，我们展示了另一种抑制剂 AZD4320，它以 BCL-XL（和 BCL-2）为靶点，也可以在体外有效杀死 MPM 肿瘤细胞（EC 50 值在 200 nM 范围内），并且通过使用 AZD5991 共同抑制 MCL-1 可以增强这种效果。此外，我们表明，一种新型纳米颗粒 AZD0466（其中 AZD4320 与聚乙二醇化聚赖氨酸树枝状聚合物化学结合）在小鼠异种移植研究中抑制肿瘤生长的效果与标准化疗顺铂一样有效，并且当两种药物联合使用时，这种效果会增强。至关重要的是，与其他靶向 BCL-XL 的 BH3 类似物相比，血小板减少症（一种与 BCL-XL 抑制相关的靶向毒性）在整个治疗期间显著降低。这些临床前发现为未来在 MPM 中以及实际上依赖 BCL-XL 的其他实体瘤类型中对新型 BH3 类似物制剂进行临床评估提供了理论依据。
BCL-2 抑制剂与常规化疗联合治疗急性髓系白血病：让不适合治疗的 AML 患者重回健康状态 Gert Ossenk
BCL-2 抑制剂和常规化疗联合治疗急性髓系白血病：从不适合治疗的 AML 患者转变为适合治疗的 AML 患者 Gert Ossenkoppele 医学博士、哲学博士1 和 Paresh Vyas 哲学博士 近 50 年来，蒽环类和阿糖胞苷为基础的强化联合化疗一直是急性髓系白血病 (AML) 患者的主要治疗方法。经典的 7 1 3 组合于 20 世纪 70 年代试行，并于 1981 年作为一项随机研究报告，1 是大多数诱导方案的基础。此后，许多研究测试了柔红霉素和阿糖胞苷的不同剂量和给药方案，2-11 并且添加或替代了干扰 DNA 复制的药物（例如依托泊苷、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨）。8,12-15 不幸的是，这些方法迄今为止尚未取得突破性成果，无法获得监管机构的药物批准。然而，情况正在开始改变。研究表明，在强化蒽环类-阿糖胞苷化疗方案中加入靶向疗法可使特定的遗传/生物学 AML 亚组受益。目前一致认为，吉妥珠单抗奥佐米星（一种与细胞毒性抗生素衍生物卡奇霉素连接的人源化鼠抗 CD33 抗体）可提高预后良好且可能为中等风险的 AML 患者的生存率。16-19 同样，多激酶抑制剂米哚妥林（包括 FMS 相关酪氨酸激酶 3，FLT3）在诱导和巩固蒽环类药物-阿糖胞苷组合中添加后，可提高 FLT3 突变型 AML 患者的生存率。20 最后，柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体制剂21通过脂质清道夫受体进入细胞，已被证明可以提高继发性和治疗相关 AML 患者的生存率。靶向药物也已被证明对复发/难治性患者有益。22 在这篇社论的随附文章中，Chua 等人23 报告了 CAVEAT 研究的结果，该研究是一项 Ib 期剂量递增试验，研究口服 BCL-2 抑制剂维奈克拉与化疗联合用于新诊断的 AML 患者，这些患者年龄在 65 岁以上，或 60 岁以上，且具有单体核型，适合进行强化化疗。这项研究的重要背景是，在不适合治疗的老年 AML 患者中，将维奈克拉添加到低甲基化药物 (HMA) 或低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 中取得了令人印象深刻的结果。在 II 期研究中，维奈克拉与 HMA24 或 LDAC25 联合使用，可将完全缓解 (CR) 和不完全计数恢复的完全缓解 (CRi；CR 1 CRi) 率分别提高至 67% 和 54%，而 HMA26,27 的 CR 率为 24.6% 和 27.8%，LDAC 的 CR 率为 18%。28 这促使美国食品药品管理局批准将维奈克拉-HMA 和维奈克拉-LDAC 用于不适合强化化疗的新诊断 AML 患者。维奈克拉加 LDAC 与 LDAC 加安慰剂的 III 期研究（VIALE-C 研究）现已公布。29 这证实了维奈克拉加 LDAC 的高 CR 1 CRi 率 (48%)。然而，虽然维奈克拉-LDAC 提高了中位总生存期 (OS)，但这种增加并不具有统计学意义。维奈克拉-阿扎胞苷与阿扎胞苷加安慰剂 (VIALE-A 研究) 的 III 期数据刚刚以摘要形式在线报告，30 再次证实了接受维奈克拉 HMA 治疗的患者的 CR 1 CRi 率高达 66%，但显示出高度统计学和临床意义的生存期延长，从对照组的 9.6 个月延长至 14.5 个月。鉴于此，基于维奈克拉的联合治疗很可能成为不适合强化化疗的 AML 新诊断患者的新标准治疗方法。鉴于此背景，研究在适合患者的强化 AML 治疗中添加维奈克拉的潜在益处非常及时。一个自然的起点是研究适合强化化疗的老年患者，因为老年患者 AML 的遗传学和生物学差异导致的治疗结果与年轻患者相比较差。CAVEAT 研究报告了 51 名新诊断的 AML 患者的数据，这些患者包括初治患者（28 名患者）或
Bcl-2家族蛋白的作用和BH3-Mimetics在恶性胸膜MES
摘要简介：由于最近的治疗性变化有限，恶性胸皮瘤（MPM）在12个月内与生存不良和死亡相关，这使其成为最致命的恶性肿瘤之一。由于发展中国家不受监管的石棉使用和房屋翻新暴露，MPM的案件可能数十年。由于MPM在很大程度上受肿瘤抑制基因失调的驱动，研究人员研究了颠覆肿瘤增殖和扩散的其他机制。促生物存在Bcl-2家族蛋白的过表达会损害细胞凋亡中的细胞，而针对它们的BH3-Mimetics是各种癌症的一种新型治疗选择，尽管尚未在MPM中广泛研究。所涵盖的区域：本综述提供了MPM及其当前治疗景观的概述。它总结了Bcl-2家族蛋白在肿瘤发生和BH3-模拟物的治疗潜力中的作用。最后，它讨论了Bcl-2蛋白在MPM中的作用和临床前的理由，以研究BH3-Mimetics作为治疗策略。专家意见：作为一种疾病，没有容易起作用的致癌基因驱动突变，并且受到免疫检查点抑制的适度益处，MPM迫切需要新型的治疗选择。因此，BH3-Mimetics提供了一种有前途的治疗选择，并有证据支持依赖于促生物的Bcl-2蛋白用于MPM细胞存活。
靶向 B 细胞恶性肿瘤中的 BCL-2 并克服治疗耐药性
摘要 细胞凋亡缺陷可促进肿瘤发生并削弱恶性 B 细胞对化疗药物的反应。B 细胞白血病/淋巴瘤-2 (BCL-2) 蛋白家族成员是内在线粒体凋亡途径的关键调节因子。抗凋亡 BCL-2 家族蛋白的过度表达与治疗耐药性和不良预后有关。因此，抑制 BCL-2 家族蛋白是治疗依赖于抗凋亡 BCL-2 家族蛋白的恶性肿瘤的合理治疗选择。Venetoclax (ABT-199、GDC-0199) 是一种高选择性 BCL-2 抑制剂，是此类药物中首个获批的药物，目前广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 以及急性髓细胞白血病 (AML)。尽管维奈克拉具有显著的临床活性，但长期单药治疗可能会导致药物耐药性或对靶蛋白的依赖性丧失。在这篇综述中，我们概述了 BCL-2 抑制的作用机制以及这种方法在当前 B 细胞恶性肿瘤治疗模式中的作用。我们总结了维奈克拉新生耐药和获得性耐药的驱动因素，这些因素与复杂的克隆转移、表达相互作用以及 BCL-2 家族成员、转录调节剂和代谢调节剂的相互作用密切相关。我们还研究了最初对维奈克拉有耐药性的肿瘤如何在先前的治疗后对其产生反应。在这里，我们总结了临床前数据，为维奈克拉的有效组合策略提供了理论依据，通过针对替代抗凋亡 BCL-2 家族蛋白 (MCL-1、BCL-xL)、补偿性促生存途径、表观遗传修饰剂和失调的细胞代谢/能量学的靶向方法克服治疗耐药性，实现持久的临床缓解。
NOXA 是癌症治疗背后的 BCL-2 家族成员
凋亡是一种依赖于胱天蛋白酶级联激活的程序性细胞死亡，它调节从胚胎发育到免疫稳态的许多过程，并在癌症中发挥重要作用。逃避凋亡确实是肿瘤细胞的基本特征之一，肿瘤细胞经常表现出主要促存活的 BCL-2 同源物 BCL-2、BCL-xL 和/或 MCL-1 表达增加，导致肿瘤进展或对抗癌治疗产生耐药性 [1]。线粒体外膜通透性 (MOMP) 是细胞凋亡中的关键细胞事件，因为随后细胞色素 c (cyto-c) 从线粒体膜间隙通过 BAX/BAK 孔释放到细胞溶胶，促进凋亡小体形成和下游凋亡效应胱天蛋白酶的激活。 MOMP 还可以导致其他线粒体成分（包括线粒体 DNA）的释放，这些成分参与由凋亡性胱天蛋白酶抑制的其他炎症信号通路 [2,3]。BCL-2 家族蛋白
将Bcl-2作为原代P210BCR-ABL1阳性B-ALL细胞的治疗策略
摘要。背景/目标：费城阳性急性淋巴细胞白血病（pH + b-all）是由由BCR-ABL1本质催化活性诱导的淋巴样细胞的恶性转化引起的。BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对慢性髓样白血病（CML）细胞有效，可诱导耐用的血液学，细胞遗传学和分子反应。然而，在pH + b -all中 - 如CML爆炸危机 - TKI无法维持疾病的缓解。因此，我们想研究BCl-2和BCR-ABL1的双重靶向是否在杀死PH + B-ALL细胞方面更有效。材料和方法：使用Venetoclax，单独或与BCR-ABL1抑制结合使用P210-B-ALL CD34阳性细胞评估BCR-ABL的表达和BCl-2的药理靶向。结果：我们证明了Bcl-2抑制作用的细胞毒性效应，以及用Venetoclax和Nilotinib对Bcl-2和BCR-ABL1的双重靶向进一步提高了这种细胞毒性。结论：Bcl-2是原发性pH + B-所有细胞及其抑制作用的关键生存因子 - 单独或与BCR-ABL1 TKI结合使用 - 应作为这些患者的潜在治疗策略。
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案例注释：•在下面提供的空间中写笔记，其中包括描述妈妈的关注/喂养问题以及如何解决。•为提供给同一客户的每个单独的服务日期填写此表格。例如，如果首先通过电话提供服务，然后进行后续访问，请填写两次表格。
此消息为 UNCLAS RTTUZYUW RUCBCLF0001 0361359-UUUU--RHMCSUU。 ZNR UUUUU R 051859Z 2 月 18 日 FM COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA TO ALFLTFORCOM INFO CNO 华盛顿特区 COMPACFLT PEARL HARBOR HI COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA COMNAVSEASYSCOM 华盛顿特区 CHINFO 华盛顿特区 NEXCOM NORFOLK VA DLA FT BELVOIR VA COMNAVSUPSYSCOM MECHANICSBURG PA BT UNCLAS 传递给办公室代码：COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA/N41// COMPACFLT PEARL HARBOR HI/N4// COMNAVAIRLANT NORFOLK VA/N41// COMNAVSURFLANT NORFOLK VA/N41// COMSUBLANT NORFOLK VA/N41// COMNAVAIRPAC SAN DIEGO CA/N41// COMNAVSURFPAC 圣地亚哥 CA/N41// COMSUBPAC 珍珠港 HI/N41// COMNAVSEASYSCOM 华盛顿特区/SEA05// SECINFO/U/-// MSGID/GENADMIN,USMTF,2008/COMUSFLTFORCOM 诺福克 VA// SUBJ/介绍改进型阻燃变体工作服及穿着方式公布更正副本// REF/A/MSGID:GENADMIN/COMUSFLTFORCOM/191900ZJAN2017// AMPN/REF A 是 COMUSFLTFORCOM 批准改进型阻燃变体 (IFRV) 工作服消息。 POC/JENNIFER BIBY/LCDR/单位：USFF N412/姓名：NORFOLK，VA/电话：757-836-3787 DSN 836/电子邮箱：JENNIFER.BIBY@NAVY.MIL// GENTEXT/备注/1. 这是由美国舰队部队 (USFF) N41 和太平洋舰队 (CPF) N4 协调的消息，宣布改进型阻燃变体 (IFRV) 连体服的推出和穿着方式。2. 背景。最初的 FRV 于 2013 年迅速引入舰队，旨在取代以前缺乏阻燃性的水上制服。鉴于这些安全
此消息为 UNCLAS RTTUZYUW RUCBCLF0001 0361359-UUUU--RHMCSUU。ZNR UUUUU R 051859Z 2 月 18 日 FM COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA TO ALFLTFORCOM INFO CNO 华盛顿特区 COMPACFLT PEARL HARBOR HI COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA COMNAVSEASYSCOM 华盛顿特区 CHINFO 华盛顿特区 NEXCOM NORFOLK VA DLA FT BELVOIR VA COMNAVSUPSYSCOM MECHANICSBURG PA BT UNCLAS 传递给办公室代码：COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA/N41// COMPACFLT PEARL HARBOR HI/N4// COMNAVAIRLANT NORFOLK VA/N41// COMNAVSURFLANT NORFOLK VA/N41// COMSUBLANT NORFOLK VA/N41// COMNAVAIRPAC SAN圣地亚哥 CA/N41// COMNAVSURFPAC 圣地亚哥 CA/N41// COMSUBPAC 珍珠港 HI/N41// COMNAVSEASYSCOM 华盛顿特区/SEA05// SECINFO/U/-// MSGID/GENADMIN,USMTF,2008/COMUSFLTFORCOM 诺福克 VA// SUBJ/介绍改进型阻燃变体工作服及穿着方式公布更正副本// REF/A/MSGID:GENADMIN/COMUSFLTFORCOM/191900ZJAN2017// AMPN/REF A 是 COMUSFLTFORCOM 批准改进型阻燃变体 (IFRV) 工作服消息。POC/JENNIFER BIBY/LCDR/UNIT:USFF N412/NAME: NORFOLK, VA/TEL: 757-836-3787 DSN 836/EMAIL: JENNIFER.BIBY@NAVY.MIL// GENTEXT/REMARKS/1.这是由美国舰队部队 (USFF) N41 和太平洋舰队 (CPF) N4 协调的消息，宣布改进型阻燃变体 (IFRV) 工作服的推出和穿着方式。2.背景。最初的 FRV 于 2013 年迅速引入舰队，旨在取代之前缺乏阻燃性的水上制服。鉴于这些安全问题，分发速度是部署计划的主要驱动因素。认识到整个舰队对 FRV 的舒适性和耐用性存在严重不满，USFF 和海军服装和纺织品研究机构 (NCTRF) 于 2015 年开始开发改进版本 (IFRV)。经过广泛的磨损测试和研究阶段，USFF、IAW REF (A) 授权 IFRV 连体服作为批准的舰队组织服装，以取代传统的阻燃变体 (FRV) 连体服。