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2023 年：人类治疗中基因组编辑的首次成功和新挑战
> 在原始文章 [1] ( ➜ ) 发表仅仅 10 年后，基因组编辑就成为多种人类疾病治疗的基础，即将获得监管机构的批准，而基因组编辑海啸才刚刚开始：在 Pubmed 上搜索“基因编辑人体临床试验”一词，截至 2023 年 5 月底可找到 332 篇文章，在 Clinicaltrial.gov 上可找到 91 项试验，而 2021 年 10 月只有 25 项 1 。因此，基因组编辑将满足常见遗传疾病（如镰状细胞病和β地中海贫血 [2] ( ➜ )）和较罕见疾病（如转甲状腺素蛋白淀粉样变性）的需求。它还将通过促进 CAR-T 细胞（嵌合抗原受体 T 细胞）的生产来加强癌症免疫疗法。随着首例转基因猪心脏人体移植手术的完成，异种移植领域已开始复苏。我们从一开始就注意到，治疗是并且将基于多种方法：体外或体内基因组编辑、使用 Cas9 的基因无效化、使用碱基编辑或主要编辑进行不切割的校正。一朵非凡的花朵，值得更加细致的关注。让我们先来概述一下已经上市或即将上市的治疗方法。 2023年4月，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics向美国监管机构美国食品药品监督管理局（FDA）提交了申请，授权其基于CRISPR-Cas9技术的镰状细胞病和β地中海贫血的体外治疗，其野蛮名称为exagamglogene autotem-cel（“Exa-cel”）。这些疾病是由血红蛋白b亚基的突变引起的，血红蛋白b亚基使红细胞能够携带氧气。与β地中海贫血相关的突变导致血红蛋白的缺失。在镰状细胞病或镰状细胞性贫血中，这种突变会导致红细胞聚集在一起，造成痛苦的血管闭塞危机和溶血，从而导致多器官受累的慢性贫血。这两种情况下的风险都是致命的，患者必须定期输血。 Exa-cel 切割 BCL11A 基因（一种胎儿血红蛋白基因表达的抑制因子）的 DNA，以使其沉默 [3]。这种切割是在患者体内取出的造血干细胞中进行的，重新注入的干细胞产生的红细胞将产生足以弥补缺失的胎儿血红蛋白
一种重写γ-球蛋白启动子并将胎儿血红蛋白重新激活的主要编辑策略
1。Frangoul，H。等。exagamglogene自动赛，用于严重的镰状细胞疾病。n Engl J Med 390，1649–1662（2024）。2。忘记，B。G。胎儿血红蛋白的遗传持久性的分子基础。ann。N. Y. Acad。 SCI。 850，38–44（1998）。 3。 Wienert，B。等。 KLF1在英国HPFH中驱动胎儿血红蛋白的表达。 血液130，803–807（2017）。 4。 Wienert，B。等。 编辑基因组，以引入与胎儿球蛋白增加有关的有益天然发生的突变。 NAT COMUM 6，7085（2015）。 5。 Martyn，G。E.等。 近端启动子中的自然调节突变通过创建从头GATA1部位来提高胎儿球蛋白表达。 血液133，852–856（2019）。 6。 Martyn，G。E.等。 自然调节突变通过破坏BCL11A或ZBTB7A结合来提升胎儿球蛋白基因。 nat Genet 50，498–503（2018）。 7。 Frati，G。等。 CRISPR-CAS9治疗镰状细胞病的安全性和功效研究突出了特异性疾病的反应。 mol ther s1525-0016（24）00470–2（2024）doi：10.1016/j.ymthe.2024.07.015。 8。 Anzalone，A。V。等。 搜索和重新固定基因组编辑，无需双链断裂或供体DNA。 自然576，149–157（2019）。 9。 Coleman，M。B.等。 am。 J. Hematol。 42，186–190（1993）。 10。 Chen，P。J.等。N. Y. 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获批新药数量创纪录的专科
血液学一词源于希腊语 haimo-，即“血液”和拉丁语 logia，即“研究”。由于血液一直是研究的热门对象，因此几位杰出的人物（也被称为血液学的“父亲”和“母亲”）为该专业的成功做出了重大贡献。在过去 30 年中，血液学家见证了多个领域的奇迹，例如从新鲜血液发展到外周干细胞再到现在的细胞或基因疗法的移植；或慢性粒细胞白血病，这是第一种无需化疗即可治愈的癌症之一 (1)。这一独特的临床实验室专业的大量研究和开发使人们更好地了解了多种疾病和靶向疗法。2023 年，药品评估和研究中心 (CDER) 批准了 55 种新药，生物制品评估和研究中心 (CBER) 也紧随其后。这两个中心都属于联邦药品协会 (FDA)。这些数字反映了小分子和生物药典以及细胞和细胞产品数量的增长。作为治疗领域，血液学继续成为领头羊，在这两个领域都获得了大多数批准。表 1 总结了与血液学有关的选定批准。最著名的是利用 CRISPR-Cas9 进行基因编辑的首个产品和一系列基因疗法。特别是，exagamglogene autotemcel 是首个获得 FDA 批准的基于 CRISPR-Cas8 的基因编辑器，用于治疗镰状细胞病 (SCD)。这种体外基因治疗产品 (Exa-cel) 在 BCL11a 转录因子处进行了基因改造，重新启用了胎儿血红蛋白的产生。在这种情况下，β 血红蛋白的缺陷由治疗上调的胎儿血红蛋白补偿。尽管临床数据表明有治愈潜力，但仍需要进一步研究来证实其持久性。另一种基因疗法 lovotibeglogene autotemcel 已获批用于治疗 SCD。慢病毒载体用于插入编码非镰状血红蛋白 HbAT87Q 的转基因。基因编辑器和小分子有望在不久的将来取得进展，旨在提高可及性 ( 2 )。另一个备受瞩目的领域是补体系统，2023 年有四种抑制剂获得全面批准，涉及血液学和其他专业 ( 3 )。其中三种靶向末端补体 C5，这也是依库珠单抗的靶点。这种首创的补体抑制剂自 2007 年起获批用于治疗极为罕见的血液病阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)。2023 年，针对 C5 的 RNA 适体 avacincaptad pegol 已获批用于治疗眼部疾病。另一种针对 C5 的单克隆抗体是 pozelimab。 2023 年，pozelimab 获批用于治疗 CHAPLE（CD55 缺陷型蛋白丢失性肠病），扩大了补体抑制剂的应用范围。随着首个口服单药疗法 iptacopan（一种 B 因子抑制剂）获批用于治疗 PNH（4），该领域开辟了新视野。预计很快会出现更多的补体竞争产品，包括另一种针对因子 D 的口服补体抑制剂 ( 5 )。
casgevy，inn-exagamgloglogene autotemcel（CD34+细胞）
该药物受到其他监测的约束，这将加快发现有关您安全的新信息。 div>邀请卫生专业人员通知怀疑不良反应。 div>请参阅第4.8节，包括有关如何通知它们的信息。 div>1。casgevy药物名称4-13×10 6细胞/ml灌注2。2.2定性和定量组成的casgevy患者的每个特定小瓶都包含exagamglogén自动组成的浓度，取决于CD34细胞批次 +遗传富集的修改自动疗法医生。 div>该药物的条件是在一个或多个小瓶上，该小瓶包含4-13×10 6个细胞/ml CD34 +可行的富集细胞，悬浮在交叉溶液中。 div>每条道路含有1.5至20 ml的灌注分散体。 div>在批次信息表（LIS）中介绍了药物的定量信息，包括要管理的道路数量（请参阅第6节），这些信息可以在用于运输的低温容器的封面中找到。 div><具有已知作用的ISON（S）每毫升含有50毫克的二甲基硫氧化物（DMSO）。 div>3。4。这种药物含有3.5毫克的每毫升钠。 div>要查阅赋形剂的完整列表，请参见第6.1节。 div>灌注的药物形式分散体。 div>一种半透明细胞分散灌注，无外来颗粒。 div>临床数据4.1治疗指示β-疟疾casgevy用于治疗依赖于造血性干细胞移植（CMH）的12年患者的输血依赖性β-tlasmia（DTT），并且没有组织相关的相关CMH供体。 div>