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靶向 BCMA 治疗多发性骨髓瘤
近年来，多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗策略全面进步 ( 1 )。上世纪下半叶，美法仑化疗联合泼尼松或地塞米松等激素药物是 MM 的基本治疗方案 ( 2 )。后来，随着蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD) 的广泛应用，MM 患者的预后得到显著改善。自靶向单克隆抗体 (mAb) 的发现对 MM 具有良好的疗效 ( 3 , 4 ) 以来，MM 的治疗已转向多种免疫疗法，而其中最突出的无疑是靶向免疫疗法。 B细胞成熟抗原（BCMA/CD269）属于TNF受体超家族成员17（ 5 ），在MM细胞表面有高度选择性地表达，是目前针对MM患者研究的大多数靶向药物的理想靶点（ 6 ），例如抗BCMA mAb、抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞接合剂（BiTE）以及针对BCMA的过继细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR）-T细胞（图1）。基于大量的临床前和临床试验，有关这些靶向免疫治疗产品的疗效和安全性的数据已变得更加全面。第63届美国血液学会（ASH）年会向我们展示了多种抗BCMA免疫疗法的最新进展。本综述旨在总结此次会议关于BCMA在MM中应用的一些要点，特别关注临床成果。
多发性骨髓瘤中的 B 细胞成熟抗原 (BCMA)
摘要 尽管过去十年多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗取得了长足进步，但仍有相当一部分患者对目前的疗法没有反应或反应持续时间很短。此外，这些治疗可能具有显著的发病率，并且并非所有患者都能耐受。由于 MM 无法治愈，患者最终会对治疗产生耐药性，从而导致复发/难治性 MM 的发生。因此，MM 治疗存在尚未满足的需求，需要具有新作用机制的治疗，这些治疗可以提供持久的反应、避免对先前疗法的耐药性和/或更好的耐受性。B 细胞成熟抗原 (BCMA) 优先由成熟的 B 淋巴细胞表达，其过表达和激活与临床前模型和人类中的 MM 有关，支持其作为 MM 治疗靶点的潜在效用。此外，BCMA 作为 MM 生物标志物的使用得到了其预后价值、与临床状态的相关性以及其可用于传统上难以监测的患者群体的能力的支持。在这里，我们回顾了用于治疗 MM 的三种常见 BCMA 治疗方式：双特异性抗体构建体、抗体 - 药物偶联物和嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的 T 细胞疗法。我们概述了使用这些疗法的试验的初步临床数据，包括 BiTE ®（双特异性 T 细胞接合剂）免疫肿瘤疗法 AMG 420、抗体 - 药物偶联物 GSK2857916 和几种 CAR T 细胞治疗剂，包括 bb2121、NIH CAR-BCMA 和 LCAR-B38M。其中几种治疗方法具有显著的抗骨髓瘤活性和较高的微小残留病阴性率。这些临床数据概述了 BCMA 靶向疗法改善 MM 治疗前景的潜力。重要的是，迄今为止的临床结果表明这些疗法可能有望实现深度和持久的反应，并支持对早期治疗方法（包括新诊断的 MM）进行进一步研究。
BCMA CRISPR/Cas9 KO 质粒 (m): sc-423440
成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 和 CRISPR 相关蛋白 (Cas9) 系统是一种适应性免疫反应防御机制，古细菌和细菌利用该机制降解外来遗传物质 (4,6)。该机制可重新用于其他功能，包括哺乳动物系统的基因组工程，例如基因敲除 (KO) (1,2,3,5)。CRISPR/Cas9 KO 质粒产品利用来自 Broad 研究所张实验室开发的全基因组 CRISPR 敲除 (GeCKO) v2 库的向导 RNA (gRNA) 序列，能够识别和切割特定基因 (3,5)。
BCMA、BOP 和 IMO 门诊住院用药简介 IMO
• 住院门诊用药 (IMO) 培训面向临床信息学家、药剂师和其他涉及 RPMS EHR 配置、RPMS 药物文件管理、EHR 药物快速订单管理以及药剂师和处方人员培训的医疗保健和信息技术专业人员。 • 此信息学培训不会与电子学习/实践课程一起开设教室。
IMMUNICY-1：利用 CYAD-211 靶向 BCMA，建立基于 shRNA 的同种异体 CAR-T 细胞治疗平台的概念验证
● 源自健康供体细胞的现成同种异体嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞有可能克服自体 CAR T 细胞制造耗时带来的许多问题，并且便于重复给药。然而，同种异体 T 细胞的过继转移存在移植物抗宿主病 (GvHD) 的风险。
BCMA指导的双特异性抗体：
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针对多发性骨髓瘤的 BCMA 靶向免疫疗法
引言蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD) 等新型疗法的最新进展显著改善了多发性骨髓瘤 (MM) 患者的治疗效果[1-8]。然而，大多数 MM 患者最终会因产生耐药性而复发[9]。此外，许多当前流行的靶抗原，例如 CD38 和 SLAMF7（也称为 CS1 或 CD319），也存在于其他正常组织中，从而导致不良的肿瘤外毒性[10,11]。因此，迫切需要新的治疗策略，尤其是对于高风险复发/难治性 (R/R) MM[12-15]。 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 或 CD269，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员 17 (TNFRSF-17)，在正常和恶性浆细胞 (PC) 中均以高水平限制性表达，这使其成为新型 MM 疗法的理想靶抗原 [ 16 , 17 ]。
全反式视黄酸与γ-泌尿酶抑制剂crenigacestat协同作用，以增强多发性骨髓瘤的BCMA和B
B细胞成熟抗原（BCMA）是多发性骨髓瘤（MM）中嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的铅抗原。挑战是在治疗压力下在MM细胞和BCMA下调的BCMA表达中的患者间异质性和患者内异质性。因此，在接受BCMA-CAR T细胞疗法的患者中，人们希望增加和维持MM细胞的BCMA表达。我们使用全反式视黄酸（ATRA）来增强MM细胞上的BCMA表达，并在临床前模型中增加BCMA-CAR T细胞的效率。我们表明，ATRA处理通过定量逆转录聚合酶链反应导致BCMA转录本的增加，并通过MM细胞系和原代MM细胞中流量细胞仪的BCMA蛋白Ex压缩增加。用超分辨率显微镜确认的分析增加了BCMA蛋白的表达，并在ATRA处理后揭示了非簇的BCMA分子在MM细胞膜上的均匀分布。ATRA治疗后，MM细胞上的BCMA表达增强，导致BCMA-CAR T细胞的细胞解，细胞因子的分泌和体外的BCMA-CAR T细胞的增殖，并增加了MM In Vivo（NSG/MM.1S）鼠尾草模型中BCMA-CAR T-CELL疗法的效率。组合MM细胞用ATRA和γ-泌尿酶抑制剂CrenigAcestat进一步增强了BCMA表达和BCMA-CAR T-Cell T-Cell在体外和体内的效果。在一起，数据表明，ATRA处理会导致BCMA在MM细胞上的表达增强，并巧妙地调节BCMA-CAR T细胞的反应性增强。数据支持ATRA与BCMA-CAR T细胞治疗以及其他BCMA指导的免疫疗法的临床评估。
挽救疗法包括用 BCMA 进行再治疗……
抗骨髓瘤治疗前景。1 这些发现促使美国食品药物管理局 (FDA) 批准 2 BCMA 靶向的 CAR-T 疗法，idecabtagene vicleucel (ide-cel) 和 ciltacabtagene auto-leucel (cilta-cel)，用于已接受 ≥ 4 种先前治疗 (LOT) 的三类暴露于 R/R MM 的患者。2、3 虽然可以获得高反应率和深度缓解，但这些疗法后经常出现复发。目前，对于 BCMA 靶向的 CAR-T 疗法后出现进行性疾病 (PD) 的 R/R MM 患者的预后和最佳治疗方法的了解有限。先前的研究表明，对于该患者群体，后续挽救疗法的总体反应率 (ORR) 较低且反应持续时间较短。 4、5 鉴于 FDA 最近批准了 BCMA 靶向双特异性抗体 (BsAb)，包括 teclistamab 和 elranatamab，以及商业 BCMA 靶向 CAR-T 插槽的可用性逐渐增加，使用 BCMA 靶向药物进行再治疗可能是一种可能的治疗策略。目前，关于 BCMA 靶向 CAR-T 治疗后后续 BCMA 靶向疗法的疗效数据有限。在本研究中，我们分析了我们机构中接受 BCMA 靶向 CAR-T 治疗的 R/R MM 患者，并特别研究了 CAR-T 复发后的临床结果和挽救疗法的疗效，包括重复使用 BCMA 靶向疗法。
脾肿大在BCMA指导中的预后含义
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