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接收BCMA定向mRNA细胞的肌无力 长期厌恶习惯，养育家庭工人的概括有限 精细映射基因组基因座完善了双相情感障碍风险基因作者和隶属关系
保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。（未经同行评审证明）是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以永久显示预印本。此预印本版的版权持有人于2024年1月4日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.033.24300770 doi：medrxiv preprint
抗 ICAM1 抗体-药物偶联物对多发性骨髓瘤的强效活性
多发性骨髓瘤是一种抗体产生性浆细胞的肿瘤性克隆扩增。在过去的 20 年中，IMiD（免疫调节药物）和蛋白酶体抑制剂已被证明对骨髓瘤有效，并且已将接受自体干细胞移植和来那度胺维持治疗的患者的总生存期延长至 10 年（1）。此外，单克隆抗体，尤其是达雷木单抗，对控制复发性疾病的能力做出了巨大贡献（2）。然而，对于大多数患者来说，骨髓瘤仍然无法治愈，并且不可避免地会对所有可用药物产生耐药性。当蛋白酶体抑制剂、IMiD 和达雷木单抗产生耐药性时，平均生存期变为 9 个月，并且仍然迫切需要新的治疗方法（3）。重要的是，在达雷木单抗治疗后，CD38 靶标从骨髓瘤细胞表面迅速下调（4），导致耐药性（5）。事实上，达雷木单抗耐药患者已成为骨髓瘤治疗发展的主要挑战。早期临床试验中特别有前景的是针对 BCMA 的下一代免疫疗法，包括嵌合抗原受体 T 细胞、双特异性 T 细胞结合抗体和抗体-药物偶联物，但初步数据表明，患者最终也会复发，并且对这些疾病也具有耐药性 (6-10)。
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Alice Tam – 国王学院医院血液科和 ATMP 首席药剂师 电子邮件：alice.tam@nhs.net Sumantha Gabriel – 纽卡斯尔医院血液科首席临床药剂师专家 电子邮件：sumantha.gabriel1@nhs.net 范围 这些共识建议由全英国 ATMP 药房工作组制定，为接受许可的 CD-19 靶向 CAR-T 细胞产品的成人患者管理急性副作用提供指导。随着新型 CAR-T 产品的出现，本指导文件中的原则可在临床适当的情况下应用于其他新许可的 CAR-T 细胞产品（例如，用于治疗多发性骨髓瘤的 BCMA 靶向 CAR），但管理必须符合这些新产品的最新许可和临床指导。本文件旨在为成人急性 CAR-T 细胞副作用的管理提供指导，以帮助制定当地指南，并在英国范围内规范急性 CAR-T 细胞副作用的管理。本指南旨在支持使用已获许可的 CAR-T 细胞产品。概念可应用于参与 CAR-T 细胞临床试验的患者的管理，但必须始终遵循临床试验方案。还需注意的是，本文件中建议的治疗许可和资助可能不适用于临床试验环境。自第 1 版以来的变更摘要
在用T细胞重定向免疫疗法治疗的多发性骨髓瘤中抗原逃逸。 Marios Papadimitriou 1＃，Sungwoo Ahn 2＃，Benjamin Diamond 1＃，Holly Lee 2＃，John McIntyre 3，Marietta Truger 4，Michael Durante 1，Bachisio Ziccheddu 1，Bachisio Ziccheddu 1，Ola Landgren 1，Ola Landgren 1，Leo Rasche 5 *，Nizar J. Bahlis J. Bahlis 2 * *，1 * *，bahlis 2 * *，pa rance 2 * *，Paura 2 * *，美国佛罗里达州迈阿密西尔维斯特综合癌症中心迈阿密大学脊髓瘤分部。 2加拿大艾伯塔省卡尔加里大学卡尔加里大学阿尼·夏邦诺癌症研究所。 3加拿大艾伯塔省卡尔加里汤姆·贝克癌症中心，加拿大卡尔加里的Precision肿瘤学枢纽实验室4 mll慕尼黑白血病实验室，慕尼黑，德国5米奇5号，德国5号内科。 ＃这些作者同样贡献 *这些作者同样贡献了同样相应的作者：骨髓瘤医学院医学院，医学系副主任，西尔维斯特骨髓瘤研究所Sylvester Sylvester综合癌症中心，迈阿密大学Don Soffer University of Soffer临床研究中心1120 NW 14th Street，临床研究大楼，临床研究大楼，临床研究大楼，833 Miami，FL 333-1336-1336-1336-11 336-1336-11（1）。 fxm557@med.miami.edu Nizar J Bahlis，医学博士Arnie Charbonneau癌症研究所遗产医学研究大楼，328 3330 Hospital Drive N.W.加拿大AB卡尔加里T2N 4N1电子邮件：nbahlis@ucalgary.ca办公室：403-220-2801跑步标题：时机多发性骨髓瘤免疫抗性关键关键词：多发性骨髓瘤，基因组学，免疫学，Chimeri
在用T细胞重定向免疫疗法治疗的多发性骨髓瘤中抗原逃逸。Marios Papadimitriou 1＃，Sungwoo Ahn 2＃，Benjamin Diamond 1＃，Holly Lee 2＃，John McIntyre 3，Marietta Truger 4，Michael Durante 1，Bachisio Ziccheddu 1，Ola landgren 1，Ola Landgren 1，Leo Rasche 5 *，Nizar 2 *，bahla ini frinasy J.Bahla 2 * *，Pa raila 2 *， 1骨髓瘤分部，迈阿密大学，西尔维斯特综合癌症中心，美国佛罗里达州迈阿密。2 Arnie Charbonneau癌症研究所，加拿大艾伯塔省卡尔加里大学卡尔加里大学。 3 Precision肿瘤学枢纽实验室，汤姆·贝克癌症中心，加拿大艾伯塔省卡尔加里，4 mll慕尼黑白血病实验室，慕尼黑，德国5号慕尼黑5号内科，德国吴伦斯堡大学医院，德国，德国，德国。 ＃这些作者同样贡献 *这些作者同样贡献了相同的作者：骨髓瘤医学院医学院弗朗切斯科·毛拉（Francesco Maura电子邮件：fxm557@med.miami.edu Nizar J Bahlis，MD Arnie Charbonneau癌症研究所遗产医学研究大楼，328 3330 Hospital Drive N.W. Calgary, AB, Canada T2N 4N1 Email: nbahlis@ucalgary.ca Office: 403-220-2801 RUNNING TITLE: Timing multiple myeloma immune-resistance KEY WORDS: multiple myeloma, genomics, immunotherapy, chimeric antigen receptor T-cell, bispecific T cell engager, BCMA, GPRC5D. '2 Arnie Charbonneau癌症研究所，加拿大艾伯塔省卡尔加里大学卡尔加里大学。3 Precision肿瘤学枢纽实验室，汤姆·贝克癌症中心，加拿大艾伯塔省卡尔加里，4 mll慕尼黑白血病实验室，慕尼黑，德国5号慕尼黑5号内科，德国吴伦斯堡大学医院，德国，德国，德国。＃这些作者同样贡献 *这些作者同样贡献了相同的作者：骨髓瘤医学院医学院弗朗切斯科·毛拉（Francesco Maura电子邮件：fxm557@med.miami.edu Nizar J Bahlis，MD Arnie Charbonneau癌症研究所遗产医学研究大楼，328 3330 Hospital Drive N.W.Calgary, AB, Canada T2N 4N1 Email: nbahlis@ucalgary.ca Office: 403-220-2801 RUNNING TITLE: Timing multiple myeloma immune-resistance KEY WORDS: multiple myeloma, genomics, immunotherapy, chimeric antigen receptor T-cell, bispecific T cell engager, BCMA, GPRC5D. '
医疗药物临床标准
概述 本文件介绍了 Tecvayli (teclistamab-cqyv) 的使用，Tecvayli 是一种双特异性 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 导向的 CD3 T 细胞接合剂，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。FDA 批准 Tecvayli 的适应症是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者已接受过四种或更多种先前疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体。Tecvayli 对细胞因子释放综合征 (CRS) 有黑框警告，包括危及生命或致命的反应。还可能发生神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 和严重且危及生命的反应。由于这些黑框警告，Tecvayli 仅可通过风险评估和缓解策略 (REMS) 计划获得。 Tecvayli 是一种皮下注射剂，以 0.06 mg/kg 和 0.3 mg/kg 的递增剂量给药，然后每周一次以 1.5 mg/kg 的剂量给药，直至病情进展或出现不可接受的毒性。定义和测量 ECOG 或东部肿瘤协作组体能状态：医生和研究人员用来评估个体疾病进展情况、评估疾病对个体日常生活能力的影响以及确定适当治疗和预后的量表和标准。该量表也可称为 WHO（世界卫生组织）或 Zubrod 评分，其基于以下量表：
造血干细胞移植和 CAR-T 细胞治疗接受者对 SARS-CoV-2 疫苗的免疫反应
摘要 造血干细胞移植 (HSCT) 或嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 治疗后的接受者在感染 SARS-CoV-2 后发生不良后果的风险增加。COVID-19 疫苗在这一脆弱人群中的有效性仍未确定，因此我们进行了汇总分析以评估接种疫苗后的免疫反应。最终纳入 46 项研究，包括 4757 名 HSCT 接受者和 174 名 CAR-T 接受者。我们的结果表明，与健康个体相比，HSCT 和 CAR-T 接受者对 SARS-CoV-2 疫苗接种的免疫反应减弱，而移植和接种疫苗之间的时间间隔、免疫抑制治疗 (IST) 和接种疫苗时的淋巴细胞计数显着影响 HSCT 接受者的体液反应。此外，基于 BCMA 的 CAR-T 患者的血清转化率明显高于基于 CD19 的 CAR-T 患者。因此，可能需要针对 HSCT 和 CAR-T 接受者制定适当的疫苗接种策略，并且有必要进一步研究 COVID-19 疫苗加强剂量的效果以及接种疫苗后细胞反应的作用。关键词：造血干细胞移植 (HSCT)、嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法、SARS-CoV-2 疫苗接种、免疫反应
使用没有远程监控和早期CRS干预策略的汽车T细胞疗法的门诊治疗
鉴于汽车T细胞疗法的住院治疗的缺点，新兴数据证明了门门诊CAR T细胞疗法的安全性和可行性。16，17然而，报告对汽车T细胞治疗的门诊管理的研究通常会为患者使用非常严格的监测系统，包括使用远程患者监测设备，在小时的医疗保健团队进行检查后的患者检查，包括电话，以及初始的住院监测期。18，19这反过来使门诊在后勤上复杂，并可能导致患者的焦虑增加，从而影响他们的生活质量。20与CD28结构域相关 - 含有CAR T-Cell产品，例如Axi-Cabtagene Ciololeucel（AXI-CEL），商业CAR T-Cell治疗的门诊治疗通常仅限于具有41BB Costimulation Domimulatoration Domimain and liSocabtag的产品tisagenlecleucel，或使用复杂的家庭监控系统进行CRS监视。18，19此外，与淋巴瘤不同，用于门诊抗BCMA CAR T细胞治疗MM的数据，尤其是Ciltacabtagene Autoleucel（CILTA-CEL）。19，我们报告了我们使用不远程监控和对CRS的早期干预的策略，报告了我们对市售汽车T细胞治疗产品的门诊管理的经验。
<第8届欧洲骨髓瘤网络会议PowerPoint演示
图像改编自Verkleij CPM等。Curr Opin Oncol。2020; 32：664-71和Bruins WSC等。前疫苗。2020; 11：1155。4月，诱发扩散的配体； Baff，B细胞激活因子； BCMA，B细胞成熟抗原； CD，分化簇； FCRH5，FC受体样5; GPRC5D，G蛋白耦合受体家族C第5组成员D; IG，免疫球蛋白； MM，多发性骨髓瘤； NF-κB，核因子BS； PC，浆细胞； SLAMF7，信号淋巴细胞活化分子家族成员7； TNF，肿瘤坏死因子。1。Rodríguez-Lobato LG等。前Oncol。2020; 10：1243。2。Pillarisetti K等。血液副词。2020; 4：4538–49。3。Yu B等。 J hematol oncol。 2020; 13：125。 4。 Verkleij CPM等。 血液副词。 2020; 5; 2196-215。 5。 Smith El等。 SCI Transl Med。 2019; 11：EAAU7746。 6。 li J等。 癌细胞。 2017; 31; 383-95。 7。 Bruins WSC等。 前疫苗。 2020; 11：1155。 8。 兰斯曼G等。 血液癌discov。 2021; 2：423-33。Yu B等。J hematol oncol。2020; 13：125。4。Verkleij CPM等。血液副词。2020; 5; 2196-215。5。Smith El等。SCI Transl Med。2019; 11：EAAU7746。 6。 li J等。 癌细胞。 2017; 31; 383-95。 7。 Bruins WSC等。 前疫苗。 2020; 11：1155。 8。 兰斯曼G等。 血液癌discov。 2021; 2：423-33。2019; 11：EAAU7746。6。li J等。癌细胞。2017; 31; 383-95。7。Bruins WSC等。前疫苗。2020; 11：1155。8。兰斯曼G等。血液癌discov。2021; 2：423-33。
基因剪刀CRIS PRES对NEOANTIGENE的T细胞产生T细胞
IE CAR-T-ZELL疗法表明，当患者的T细胞专门为针对癌细胞的攻击做准备时，可以加强人体对Leukämien和淋巴瘤的免疫防御。 使用CAR-T细胞疗法的使用仅限于某些淋巴瘤和白血病的治疗。 使用表面蛋白CD19或在多个mylom的情况下，癌细胞上的攻击区域以“ B细胞成熟抗原”（BCMA）知道。 在实体瘤中，选择合适的目标更难。 对于每种类型的癌症，甚至可能对于每个患者，都必须首先确定目标，然后搜索合适的防御细胞。 新抗原是承诺的靶标，狭窄的蛋白质是理想的，由于频繁突变而发生癌症的形成。 这些新抗原呈现在肿瘤细胞表面的T细胞上。 T细胞识别具有T细胞受体（TCR）的NEO抗原，每个抗原专门用于抗原。 您会意识到新抗原，攻击和细胞的破坏将开始。 将通过旧金山的初创公司PACT Pharma的Stefanie Mandl领导的新待遇来加强这一攻击；结果在自然界（1）中呈现。 在第一个“概念证明”研究中，可以在体内的肿瘤中证明修饰的T细胞，并暂时停止生长。IE CAR-T-ZELL疗法表明，当患者的T细胞专门为针对癌细胞的攻击做准备时，可以加强人体对Leukämien和淋巴瘤的免疫防御。使用CAR-T细胞疗法的使用仅限于某些淋巴瘤和白血病的治疗。攻击区域以“ B细胞成熟抗原”（BCMA）知道。在实体瘤中，选择合适的目标更难。对于每种类型的癌症，甚至可能对于每个患者，都必须首先确定目标，然后搜索合适的防御细胞。新抗原是承诺的靶标，狭窄的蛋白质是理想的，由于频繁突变而发生癌症的形成。这些新抗原呈现在肿瘤细胞表面的T细胞上。T细胞识别具有T细胞受体（TCR）的NEO抗原，每个抗原专门用于抗原。您会意识到新抗原，攻击和细胞的破坏将开始。将通过旧金山的初创公司PACT Pharma的Stefanie Mandl领导的新待遇来加强这一攻击；结果在自然界（1）中呈现。在第一个“概念证明”研究中，可以在体内的肿瘤中证明修饰的T细胞，并暂时停止生长。第一步是在各自肿瘤中寻找合适的NEO抗原。然后在实验室中产生这些新抗原。他们用作诱饵，以追踪能够用TCR追踪NEO抗原的患者血液中的T细胞。堡垒然后将“ neotcr”的基因与细胞中的基因绝缘，并使用基因剪刀CRISPR-CAS9将其安装到其他T细胞中；先前从基因组中取出旧的TCR基因。对于随后的自然修复（同型重组），为“ NeoTCR”的信息提供了基因片段。
多发性骨髓瘤双特异性抗体：靶点、药物、临床试验和未来方向的回顾
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种浆细胞恶性肿瘤，是成人中第二常见的血液肿瘤，占所有癌症的 1.8%。在美国，MM 每年的发病率约为 30,770 例，死亡率很高，每年导致 12,770 人死亡。MM 是一种遗传复杂、高度异质性的恶性肿瘤，患者之间和患者内的克隆变异性显著。近年来，MM 的诊断、分类和治疗取得了显著的进步。然而，高危患者尚未从治疗进展中受益。高危患者通常对治疗有原发性耐药性或早期复发，最终导致进展为侵袭性终末期 MM，并伴有髓外疾病或浆细胞白血病。因此，需要新的治疗方式来改善这些患者的预后。双特异性抗体 (BsAbs) 是一种免疫治疗剂，可同时靶向并因此将效应免疫细胞重定向至肿瘤细胞。BsAbs 在 B 细胞恶性肿瘤（包括难治性/复发性急性淋巴细胞白血病）中表现出很高的疗效。目前，针对 MM 特异性抗原（例如 B 细胞成熟抗原 (BCMA)、CD38 和 CD138）的各种 BsAbs 正处于临床前和临床开发阶段，并取得了令人鼓舞的结果。在这篇综述中，我们概述了这些进展，重点介绍了 BsAb 药物、其靶标及其改善生存率的潜力，尤其是对于高风险 MM 患者。结合目前的治疗策略，BsAbs 可能为治愈 MM 铺平道路。