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溴结构域因子5作为抗精神病药的靶标
利什曼尼亚人是利什曼尼亚属动力质体寄生虫引起的被忽视的热带疾病的集合。当前的化学疗法受到严重限制，对新的反策划人的需求是迫切的重要性。溴结构域是表观遗传学读取器领域，它显示出有希望的癌症治疗潜力，并且还可能提出一个有吸引力的治疗寄生虫疾病的靶标。在这里，我们调查了Leishmania donovani溴dam虫因子5（LD BDF5）作为抗精神病药发现的靶标。LD BDF5包含N末端串联重复中的一对溴结构域（BD5.1和BD5.2）。我们通过X-Ray晶体学确定了Donovani BDF5的L. donovani BDF5的重组溴化局。使用组蛋白肽微阵列和荧光极化测定法，我们确定了LD BDF5溴结构域与源自组蛋白H2B和H4的乙酰化肽的结合相互作用。In orthogonal biophysical assays including thermal shift assays, fluorescence polarisation and NMR, we showed that BDF5 bromodomains bind to human bromodomain inhibitors SGC-CBP30, bromosporine and I- BRD9, moreover, SGC-CBP30 exhibited activity against Leishmania promastigotes in cell viability assays.这些发现体现了潜在的BDF5作为利什曼尼亚的药物靶标，并为未来开发针对这种表观遗传读取器蛋白的优化抗精神病化合物提供了基础。
溴结构域因子 5 作为抗利什曼原虫药物研发的靶点
摘要：利什曼病是由利什曼属的动基体寄生虫引起的一组被忽视的热带疾病。目前的化疗非常有限，对新型抗利什曼病药物的需求在国际上具有迫切的重要性。溴结构域是表观遗传读取结构域，已显示出对癌症治疗的良好治疗潜力，并且也可能成为治疗寄生虫病的有吸引力的靶点。在这里，我们研究了杜氏利什曼原虫溴结构域因子 5 (Ld BDF5) 作为抗利什曼病药物研发的靶点。Ld BDF5 在 N 端串联重复序列中包含一对溴结构域 (BD5.1 和 BD5.2)。我们纯化了杜氏利什曼原虫 BDF5 的重组溴结构域，并通过 X 射线晶体学确定了 BD5.2 的结构。使用组蛋白肽微阵列和荧光偏振分析，我们确定了 Ld BDF5 溴结构域与源自组蛋白 H2B 和 H4 的乙酰化肽的结合相互作用。在包括热位移分析、荧光偏振和 NMR 在内的正交生物物理分析中，我们表明 BDF5 溴结构域与人类溴结构域抑制剂 SGC − CBP30、溴孢菌素和 I-BRD9 结合；此外，SGC − CBP30 在细胞活力分析中表现出对利什曼原虫前鞭毛体的活性。这些发现证明了 BDF5 作为利什曼原虫的潜在药物靶点的潜力，并为未来开发针对这种表观遗传读取蛋白的优化抗利什曼原虫化合物奠定了基础。关键词：利什曼原虫、溴结构域、表观遗传学、药物发现、结构生物学