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jak抑制剂 - 成功和不利事件的故事
摘要：类风湿关节炎（RA）是一种全身性，慢性，免疫介导的炎症性疾病。治疗方案包括常规合成疾病修饰抗疾病药物（CSDMARD），生物学疾病 - 修改抗疾病药物（BDMARD）（例如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（TNFIS））以及靶向合成性抗抗病性药物（TNF）（TNF）抑制剂（TNF）（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF） （jakinibs）。口服的jakinibs表现出可比的或在特定情况下与炎症条件下的BDMARD相比具有优质疗效。然而，不断升级的临床利用伴随着严重的不良反应的出现，包括重大的不良心脏事件（MACE），恶性肿瘤和静脉血栓形成事件（VTE），导致卫生当局在美国食品和药物管理（FDA）和欧洲药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）施加的监管限制。关键词：类风湿关节炎，治疗，安全限制，主要不良心脏事件，恶性肿瘤，静脉血栓性发作
引用歌曲Y-K，Lee G，Hwang J，Kim J-W和Kwon J-W（2023），与生物学疾病模化素相比，Janus激酶抑制剂的心血管风险
类风湿关节炎（RA）与心血管（CV）相关的发病率和死亡率的风险增加，这可能是由于慢性，全身性免疫介导的炎症（Avina-Zubieta等人，2012; Smolen等，2018年）。Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), including conventional, biologic or targeted synthetic DMARDs, are mainly used for lifetime management of RA, among which Janus kinase (JAK) inhibitors targeting JAK family kinases offer an important alternative to biologic DMARDs (bDMARDs) ( Smolen et al., 2018 ; Takabayashi et al., 2021 ).最近的欧洲反对风湿病联盟（EULAR）指南建议针对未能通过常规合成DMARDS（CSDMARDS）和BDMARDS以及BDMARDS以及BDMARDS的初始治疗实现治疗目标的患者的JAK抑制剂（Smolen等，2020）。三种JAK抑制剂目前可用于RA的临床管理，自大约10年前的Tofacitinib批准以来，然后大约3 - 4年前在美国和韩国（美国食品和药物管理局）大约3 - 4年前的Bariticinib和Upadacitinib（韩国食品和药物管理局；食品和药物安全部）。然而，越来越多的证据表明，JAK抑制剂不适合患有血栓栓塞或CV事件风险的患者，因为它们可能会通过阻断胞内部细胞因子的细胞内信号传导途径对血小板蛋白信号传导和血小板稳态产生负面影响（Gadina等人，Gadina等，2019; 2019; Baldini et and; Baldini et al and and and and 202; Al。，2022）。尽管如此，JAK抑制剂与CV结果之间的关联尚不清楚。几项研究，包括随机对照试验（RCT）和大型基于人群的队列，表明JAK抑制剂对RA患者的重大不良CV事件（MACE）的风险没有显着影响，而RA的患者无论其基本的CV风险何种（Xie等，2019b; Khosrow-Khosrow-khosrow-khosrow-khavar et and 20222222222222222222222222222）然而，与肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂相比，最近患有TOFACITINIB的MAC的风险增加了，患有RA和CV风险因素的患者的风险增加（Ytterberg等人，2022年）。因此，监管机构建议限制在患有CV疾病危险因素（CVD）的患者中使用JAK抑制剂以及有吸烟史的患者（美国食品药品监督管理局，2021A；欧洲药品局； 2022年；韩国食品和药物安全部，2022年）。但是，该建议不能直接应用于年龄<50岁的患者和没有CVD的患者（Singh，2022年）。此外，大多数关于JAK抑制剂对MACE的影响的研究包括西方人群。尽管亚洲人和西方人口之间的简历风险和死亡率存在种族差异，以及韩国的RA患病率和JAK抑制剂处方的最近增加，但亚洲人群中JAK抑制剂的CV结果有限（Won等人，2018年； Health
接受免疫抑制靶向治疗的一系列慢性关节炎患者的 COVID-19 临床病程
不同的病毒因子与免疫功能低下患者病情加重和呼吸系统并发症的风险增加有关。1–3 最近爆发的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 疾病 2019 (COVID-19) 导致严重急性呼吸综合征 (SARS)，这引起了对炎症性风湿病患者管理的担忧。伦巴第大区是意大利北部 COVID-19 病例发病率最高的地区，确诊患者超过 33,000 例，1,250 例患者在 1 个月内需要进入重症监护室。自意大利首次报告 COVID-19 病例以来，我们已对在伦巴第大区帕维亚的生物门诊接受生物抗风湿药物 (bDMARDs) 或靶向合成抗风湿药物 (tsDMARDs) 治疗的慢性关节炎患者进行了为期两周的随访调查。调查内容包括患者的健康状况、与已知受 COVID-19 影响的受试者的接触情况以及在疫情爆发的头几周内对 DMARDs 的管理情况。所有患者均已知情同意将个人和临床数据用于科学目的，并且没有患者拒绝参与。在第一个月内，我们收集了 320 名接受 bDMARDs 或 tsDMARDs 治疗的患者（女性占 68%，平均年龄 55±14 岁）的信息（57% 患有类风湿性关节炎，43% 患有脊柱关节炎，52% 接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗，40% 接受其他 bDMARDs 治疗，8% 接受 tsDMARDs 治疗）。如表 1 所示，四例是通过鼻咽拭子发现的 COVID-19 确诊病例。另有四名患者报告的症状高度提示是 COVID-19。另外五名报告有某些接触的患者在两周观察期结束时仍无症状。所有确诊的 COVID-19 患者均接受了至少一疗程的抗生素治疗，住院患者还接受了抗病毒治疗和羟氯喹治疗。总体而言，五名患者之前均接受过羟氯喹的稳定治疗。所有出现感染症状的患者在症状出现时均暂时停用 bDMARD 或 tsDMARD。迄今为止，风湿病没有出现明显复发。确诊为 COVID-19 或临床表现高度可疑的患者均未出现严重呼吸道并发症或死亡。只有一名 65 岁患者需要住院并接受几天的低流量吸氧。我们的研究结果无法得出有关风湿病患者 SARS-CoV-2 感染发病率的任何结论，也无法得出有关 COVID-19 免疫功能低下患者的总体结果的任何结论。应对这些患者保持高度警惕并严格随访，包括排除叠加感染。然而，我们的初步经验表明，与普通人群相比，使用 bDMARDs 或 tsDMARDs 治疗的慢性关节炎患者似乎不会因 SARS-CoV-2 而增加呼吸道或危及生命的并发症的风险。这些发现并不令人惊讶，因为冠状病毒引起的严重呼吸道并发症被认为是由异常的炎症和细胞因子反应引起的
COVID-19 后重新开始免疫抑制/DMARD 治疗的指南
• 免疫抑制常规合成药物 csDMARDS 包括：硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤、霉酚酸酯（霉酚酸酯或霉酚酸）、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素。不包括羟氯喹或柳氮磺吡啶，无论是单独使用还是联合使用。 • ** 生物/单克隆 (bDMARDS) 包括：过去 12 个月内的利妥昔单抗；所有抗 TNF 药物（依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗；赛妥珠单抗和所有这些药物的生物仿制药）；托珠单抗；阿巴西普；贝利木单抗；阿那白滞素；苏金单抗；伊克珠单抗；乌司他丁；沙利木单抗；卡那奴单抗；奥马珠单抗；阿普斯特 • *** 靶向合成 DMARDS 包括所有 JAK 抑制剂 – 巴拉替尼、托法替尼等
关于使用生物制剂和靶向合成抗风湿药物 (b/tsDMARDs) 治疗风湿病的建议* * D
关于使用生物和靶向合成抗风湿药 (b/tsDMARDs) 治疗风湿病的建议* * 免责声明 这些建议旨在向澳大利亚医疗专业人士提供有关使用生物和靶向合成抗风湿药 (b/tsDMARDs) 治疗风湿病的信息。随着新数据和新药剂的出现，这些建议会定期更新。它们代表了治疗委员会成员基于当时最佳可用证据的观点，如果证据不完整，则基于良好的临床实践，并反映了世界范围内的建议。它们是非强制性的，仅用于教育目的，并且会不断变化。它们与当前澳大利亚医保对 PBS 补贴的 b/tsDMARDs 处方的要求不同。简介 类风湿性关节炎 (RA)、幼年特发性关节炎 (JIA)、强直性脊柱炎/轴性脊柱关节炎 (AS/AxSpA)、非放射学脊柱关节炎 (NR-SpA) 和银屑病关节炎 (PsA) 是澳大利亚常见的炎症性风湿性疾病，影响约 3% 的人口，即超过 770,000 名男性、女性和儿童。这些疾病不仅会导致持续的疼痛和僵硬，还会造成组织损伤，导致残疾、生活质量下降和失业，所有这些都给澳大利亚社会带来了持续的负担。治疗的目标是临床和放射学缓解，并采用针对性策略或严格控制疾病活动性进行治疗。传统的合成抗风湿药物 (csDMARDs)，主要是甲氨蝶呤 (MTX)，单独使用或联合使用可为许多 JIA、PsA 患者和多达三分之一的早期 RA 患者提供足够的治疗，但被认为对 AS/AxSpA/NR-SpA 患者的中轴症状无效。生物抗风湿药物 (bDMARDS) 是通过生物过程制造的分子，可产生大抗体分子。它们在肠道中吸收不良，需要皮下或静脉注射。它们通常还需要冷藏。它们通常是抗体，可能针对细胞或选择性阻断患有这些疾病的人体内过量的细胞因子。一些生物制剂（利妥昔单抗和托珠单抗）也被批准用于治疗其他类风湿性疾病，包括某些类型的血管炎。另一方面，靶向合成的抗风湿药物 (tsDMARDs)（例如 JAK 抑制剂托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼）易于吸收，因此可以以片剂形式给药。这些是细胞内起作用的激酶。这些药物具有与 bDMARDs 类似的潜在毒性，且成本也相似。因此，PBS 要求相同的标准和申请流程，本文将它们与 bDMARDs 一起讨论。b/tsDMARDs 彻底改变了这些疾病的治疗方式，改善了许多患者的生活，包括对 MTX 反应不足的患者。使用时应考虑成本、给药途径、可用性、患者特征和合并症、疾病持续时间、预测快速进展的因素以及先前对治疗的反应（包括药物毒性）。
Jaki和生物疾病的癌症风险
抽象的客观评估Janus激酶抑制剂（JAKI）与生物疾病改良抗风湿药（BDMARDS）的癌症风险。方法对类风湿关节炎（RA）或牛皮癣关节炎（PSA）患者进行jaki治疗，肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）或其他（非TNFI）BDMARDS 2016-2020使用前瞻性收集的数据链接到癌症链接的癌症。我们估计所有不包括非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的癌症以及包括NMSC在内的个别癌症类型的所有癌症。结果我们确定了10447例RA患者和4443例PSA患者，他们使用Jaki，非TNFI BDMARD或TNFI进行治疗。RA中的中位随访时间分别为1.95、2.83和2.49岁。 ，基于NMSC以外的38种事件，Jaki vs 213，总HR为0.94（95％CI 0.65至1.38）。 基于59 vs 189事件NMSC，HR为1.39（95％CI 1.01至1.91）。 在治疗开始2年以上，NMSC的HR为2.12（95％CI 1.15至3.89）。 在PSA中，基于NMSC以外的5 vs 73个事件癌症，以及8 vs 73事件NMSC，相应的HRS为1.9（95％CI 0.7至5.2）和2.1（95％CI 0.8至5.3）。 在临床实践中的结论是，除NMSC以外，在使用Jaki治疗的个体中，其他NMSC的短期风险不高于TNFI，但我们发现NMSC风险增加的证据。RA中的中位随访时间分别为1.95、2.83和2.49岁。，基于NMSC以外的38种事件，Jaki vs 213，总HR为0.94（95％CI 0.65至1.38）。基于59 vs 189事件NMSC，HR为1.39（95％CI 1.01至1.91）。在治疗开始2年以上，NMSC的HR为2.12（95％CI 1.15至3.89）。在PSA中，基于NMSC以外的5 vs 73个事件癌症，以及8 vs 73事件NMSC，相应的HRS为1.9（95％CI 0.7至5.2）和2.1（95％CI 0.8至5.3）。在临床实践中的结论是，除NMSC以外，在使用Jaki治疗的个体中，其他NMSC的短期风险不高于TNFI，但我们发现NMSC风险增加的证据。
Olokizumab，一种针对静脉血栓栓塞和JAK抑制剂和其他免疫调节药物：类风湿关节炎患者的瑞典比较安全研究
抽象的目的是评估和比较用Janus激酶抑制剂（JAKI）治疗的类风湿关节炎（RA）患者静脉血栓栓塞（VTE）的发生率，肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）或其他修饰抗病毒药物（BDMARDS）。进行上下文化，以评估瑞典一般人群和RA源人群中的VTE发生率。我们在2010年至2021年在瑞典进行了全国性登记册，主动比较器，新的用户设计队列研究。瑞典风湿病学质量登记册与国家卫生登记册有关，以识别Jaki，TNFI或非TNFI BDMARD（n = 32 737治疗计划）的jaki，TNFI或非TNFI BDMARD的治疗群体（暴露）。我们还确定了一般人群队列（匹配1：5，n = 92 108）和“总RA”比较器队列（n = 85 722）。结果是在随访期间首次进行VTE的时间，整体和深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。我们使用COX回归计算了发病率（IR）和多变量调整后的HR。基于559起事件事件的结果，VTE的年龄和性别标准的IR（95％CI）为5.15人为每1000人年（4.58至5.78），用于治疗的TNFI患者，11.33（8.54至15.04）（8.54至15.04）的患者对Jaki，5.86 and coh and 3.6 9 and 3.69 and 3.69，in 3.69 and 3.6 9 （3.14至3.43）在一般人群中。使用Jaki与TNFI的VTE进行了完全调整的HR（95％CI）为1.73（1.24至2.42），PE的相应HR为3.21（2.11至4.88）和0.83（0.47至1.45），DVT的相应HR为0.83（0.47至1.45）。与用BDMARDS治疗的人相比，在临床实践中用JAKI治疗的RA治疗的RA治疗的患者的结论越来越限于PE。
甲氨蝶呤治疗失败或疗效欠佳的中度或重度类风湿关节炎成年患者联合使用传统合成抗风湿药物进行治疗的疗效和安全性
改善病情的抗风湿药 (DMARDs) 是一类用于治疗与 RA 相关的体征和症状、减缓疾病进展和改善身体机能的药物。3 改善病情的抗风湿药有合成的 DMARDs 和生物的 DMARDs。3 合成的 DMARDs 是小分子，通常口服。3 这一类进一步分为常规合成 DMARDs (csDMARDs) 和靶向合成 DMARDs (tsDMARDs)。csDMARDs 包括甲氨蝶呤（有口服和注射剂型）、柳氮磺吡啶、羟氯喹和来氟米特。tsDMARDs 包括 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼。3 生物的 DMARDs (bDMARDs) 是大型蛋白质，其针对免疫反应的特定成分并通过肠胃外给药。 2,3 包括肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂和非 TNF 抑制剂。2,3
银屑病关节炎的靶向全身治疗
摘要 引言 随机对照试验 (RCT) 已将生物和靶向系统性抗风湿药物 (DMARDS) 与安慰剂在银屑病关节炎 (PsA) 中的疗效进行了比较；很少有对它们进行直接比较的试验。 目的 比较所有评估的 DMARDS 对活动性 PsA 的疗效和安全性，特别关注已获准用于治疗 PsA 或银屑病的生物 DMARDS (bDMARD)。 方法 系统评价确定了 RCT，贝叶斯网络荟萃分析 (NMA) 比较了各种治疗方法的疗效（美国风湿病学会 (ACR) 反应、银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 反应、肌腱炎和指炎的消退）和安全性（患者因不良事件 (DAE) 而停药）结果。亚组分析探讨了接受和未接受过生物治疗的患者的 ACR 反应。 结果 NMA 纳入了 46 项研究。结果表明，一些肿瘤坏死因子抑制剂 (抗 TNF) 在 ACR 反应方面的表现可能在数值上优于白细胞介素 (IL) 抑制剂，但并不显著，但在 PASI 反应方面的表现较差。在对先前的 bDMARD 暴露进行分组后，观察到 bDMARD 在 ACR 反应方面几乎没有显着差异。Guselkumab 和 IL-17A 或 IL-17RA 抑制剂 - brodalumab、ixekizumab、secukinumab - 在 PASI 反应方面最佳。这些 IL 抑制剂和阿达木单抗在缓解肌腱炎和指炎方面同样有效。英夫利昔单抗联合和不联合甲氨蝶呤、每 4 周 400 毫克的赛妥珠单抗和 tildrakizumab 显示出最高的 DAE 发生率；阿巴西普、戈利木单抗和 IL 抑制剂最低。结论尽管对 ACR 反应的疗效相似，但 IL-17A 和 IL-17RA 抑制剂和 guselkumab 在皮肤表现以及肌腱炎和指炎方面比抗 TNF 具有优先疗效，从而支持根据主要临床表型进行药物选择。
临床实践中使用 Janus 激酶抑制剂和生物抗风湿药物的心血管安全性比较：一项针对瑞典类风湿性关节炎患者的观察性队列研究
摘要目的比较临床实践中用 Janus 激酶抑制剂 (JAKi)、肿瘤坏死因子抑制剂 (TNFi) 或其他生物改良抗风湿药物 (bDMARDs) 治疗的类风湿关节炎 (RA) 中心血管 (CV) 事件的发生率，并通过与瑞典 RA 人群和一般人群进行比较来将这些发现背景化。方法 在 2016 年至 2021 年期间，在瑞典风湿病质量登记册中确定了开始使用 JAKi、TNFi 和非 TNFi bDMARD 的 RA 患者。通过与国家登记册的联系，确定了截至 2022 年的一组 RA 患者、一般人群比较者以及协变量和发生的主要急性心血管事件 (MACE，包括心肌梗死、中风和致命心血管事件)。计算了粗略和年龄-性别标准化率，并使用 TNFi 作为参考，从多变量 Cox 回归模型中估计 HR。结果我们确定了 13 492 名开始使用 JAKi、非 TNFi bDMARD 或 TNFi 治疗的 RA 患者。在 3037 名 JAKi 发起者中，观察到 59 起 MACE 事件。 JAKi（每 100 人年 0.88）和 TNFi（0.91）队列的年龄-性别标准化 MACE 发生率相似。完全调整模型显示，与 TNFi 相比，JAKi（HR=0.71，95% CI 0.51 至 0.99）或非 TNFi bDMARD（HR=0.98；95% CI 0.78 至 1.23）的 MACE 发生率没有增加。我们没有发现自治疗开始以来这种 HR 随时间而变化的证据。在 CV 富集的子集中，我们观察到更高的发生率但 HR 相似。结论正如瑞典目前的临床实践所用，我们没有发现证据表明 RA 中 JAKis 的 CV 风险高于 TNFis。