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878 BET 抑制使免疫冷 Rb 敏感...
背景 非 T 细胞炎症的免疫“冷”肿瘤微环境 (TME) 与对免疫检查点阻断 (ICB) 的响应性较差有关，并且可以通过肿瘤细胞基因组学进行塑造。我们之前曾描述过视网膜母细胞瘤 (Rb) 肿瘤抑制因子功能丧失（人类癌症中最常见的改变之一，与谱系可塑性、不良预后和治疗结果相关）如何在体外和体内促进免疫抑制性 TME。在这里，我们评估了溴结构域和末端外 (BET) 结构域家族的抑制如何逆转 Rb 缺失的后果以增强 ICB 的疗效。方法通过 qRT-PCR、Western blot、ELISA 和 ImageStream 分析，体外和离体评估野生型或 Rb 缺陷型小鼠 MycCaP 肿瘤细胞的 BET 抑制剂 (BETi) 如何改变 DNA 损伤和 I 型 IFN 信号通路。用 BETi（单独或与 STING 或 NF- k B 抑制剂一起）治疗荷瘤动物，并通过流式细胞术评估 TME 的免疫浸润。在存在或不存在 T 细胞和/或巨噬细胞耗竭的情况下评估对 BETi 的抗肿瘤反应。最后，将 BETi 与 PDL1 阻断剂联合使用，联合或不联合雄激素剥夺疗法 (ADT)，并在存在或不存在 STING/NF- k B 阻断剂的情况下评估抗肿瘤反应。结果发现，BETi 可增加肿瘤细胞内在 DNA 损伤，从而诱导 STING/NF- k B 信号传导和 I 型 IFN 表达以及 Rb 缺陷肿瘤细胞中的 T 细胞迁移，部分原因是 Rb 丢失后基线 STING 表达增加。体内 BETi 治疗增加了 T 细胞向 TME 的浸润，并抑制了 Rb 缺陷肿瘤的生长，这些肿瘤生长是 T 细胞和巨噬细胞依赖性的以及 STING/NF- k B 依赖性的。单独使用 BETi 可增加体内肿瘤浸润 T 细胞上的 PD-1 表达和抑制性 M2 和 MDSC 群体上的 PD-L1 表达，导致体内 Rb 缺陷肿瘤对 BETi 和 PDL1 阻断联合治疗的敏感性增加。最后，ADT 以 STING/NF- k B 依赖的方式进一步增强了 BETi 和 ICB 的疗效。结论 这些数据表明，BETi 通过激活肿瘤细胞内在的 STING/NF-k B 激活和肿瘤细胞内的 I 型 IFN 信号传导，增加免疫冷 Rb 缺乏的 TME 的免疫浸润。这导致分化巨噬细胞和 T 细胞介导的 Rb 缺乏前列腺肿瘤生长抑制和 Rb 缺乏前列腺癌对 ICB 的敏感性。这为在 Rb 缺乏激素敏感转移性前列腺癌的临床试验中测试 ADT、BETi 和 ICB 组合提供了机制原理。
BRD4 介导的 p53 抑制是 AML 联合治疗的目标
急性髓系白血病 (AML) 是一种典型的致死性分子异质性疾病，几乎没有广谱治疗靶点。不同寻常的是，大多数 AML 保留了野生型 TP53，它编码促凋亡的肿瘤抑制因子 p53。激活野生型 p53 的 MDM2 抑制剂 (MDM2i) 和靶向 BET 家族共激活因子 BRD4 的 BET 抑制剂 (BETi) 均表现出令人鼓舞的临床前活性，但作为单一药物的临床活性有限。在这里，我们报告了 MDM2i 和 BETi 的组合对 AML 细胞系、原代人类母细胞和小鼠模型的增强毒性，这是因为 BETi 能够从 p53 靶基因中驱逐出意想不到的抑制形式的 BRD4，从而增强 MDM2i 诱导的 p53 激活。这些结果表明，野生型 TP53 和 BRD4 的转录抑制功能共同代表了 AML 潜在的广谱合成治疗脆弱性。
神经肿瘤学
摘要背景。开发合理的联合疗法是克服胶质母细胞瘤 (GBM) 固有治疗耐药性的关键。我们旨在通过用溴结构域和额外末端基序 (BET) 蛋白抑制剂扰乱 GBM 细胞来发现新的可用药物靶点，以揭示可能对第二种药物敏感的癌症相关弱点。BET 蛋白是表观遗传调节剂，与癌症中的原癌基因过表达有关。方法。用 BET 抑制剂 (BETi) JQ1 在 48 小时内处理 GBM 衍生的球线，然后进行 RNA 测序。通过染色质免疫沉淀后测序 (ChIP-seq) 研究了四种染色质标记。在体外和原位异种移植中对感兴趣的特征进行了功能验证。评估了联合疗法的协同作用。结果。 JQ1 显著调节的癌症相关通路包括干扰素 α (IFN- α ) 反应基因和对组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 的反应特征。IFN 特征让人联想到由 CD274 (PD-L1) 组成的 GBM 衍生的 IFN 特征。功能通路分析表明，JQ1 直接作用于 IFN 反应基因的转录水平，而不是通过典型的 JAK/STAT 通路。这与 JQ1 调节的表达以及 BRD4 和 Pol II 在 IFN 特征基因处的占有率一致，支持直接的机制相互作用。最后，我们表明 HDACi 与 JQ1 相结合可协同降低 GS 系的细胞活力。结论。我们的方法确定了 BETi 诱导的癌症相关通路中的脆弱性，可能适合协同组合疗法，例如与 HDACi 结合。 BETi 对 GBM 细胞中 IFN 反应基因（包括 CD274）的直接抑制作用表明肿瘤免疫格局的调节，值得进一步研究。
印度政府妇女和儿童发展部
(SHRIMATI SMRITI ZUBIN IRANI) (a) & (b)：妇女和儿童发展部正在各邦/中央直辖区实施各种计划，按照预先确定的成本分摊标准，改善该国儿童（包括女童）的生活。这些计划包括：I. 保护儿童和保护孩子 (BBBP)：Shakti 使命的 Sambal 子计划下的 BBBP 计划旨在防止基于性别的选择性淘汰，确保女童的生存和保护，并确保女童的教育。该计划已扩大到全国所有地区，通过多部门干预措施，重点是零预算广告和鼓励在有实际影响的活动上增加支出，例如，在女孩中推广体育运动、自卫训练营、建造女孩厕所、提供卫生巾自动售货机和卫生巾（特别是在教育机构）、提高对《孕前和产前诊断技术法》（1994 年）的认识以及女孩的技能培训等。该计划 100% 由中央政府资助，资金通过邦政府流向各地区，用于多部门干预。联邦政府是
癌症发病机制和治疗中的增强剂
增强子是决定细胞身份和肿瘤进展的必需顺式调控元件。增强子功能依赖于增强子与其局部染色质环境中靶启动子之间的物理相互作用。增强子重编程是癌症发病机制中的重要机制，可由顺式和反式因子驱动。超级增强子在许多癌症类型的致癌基因中获得，是癌症治疗的潜在靶点。BET 和 CDK 抑制剂通过增强子功能机制起作用，并在治疗各种类型的癌症中显示出良好的效果。基因组编辑是癌症治疗中重新编程增强子的另一种方法。过去几年，几位作者对增强子与癌症之间的关系进行了修订，主要关注增强子影响癌症的机制。在这里，我们强调 SE 在癌症发病机制中的作用以及涉及表观遗传调节剂（BETi 和 CDKi）的新疗法。我们认为了解活性机制将有助于这些抗癌药物的临床成功。
研究文章 NUT 中线癌：一种以染色体重排为特征的罕见实体肿瘤
目的 . 罕见低分化NUT中线癌（NMC）是一种高度恶性肿瘤。但由于NMC罕见，关于其临床、影像学和病理特征的报道仍然很少。方法 . 本研究以3例位于腮腺、肺和气管的NMC患者为例，总结NMC的临床病理特征。所有病例均通过双色FISH检测后检测NUT抗体核反应阳性进行诊断，结果均为阳性，提示NUT基因15q14发生染色体重排。结果 . 这3例患者均接受了手术治疗和放化疗等常规治疗。鉴于常规强化治疗效果不佳，建议使用两种新型疗法，即组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 和溴结构域抑制剂 (BETi)，因为两者都可以抑制肿瘤细胞的生长，这些靶向疗法可能会延长患者的生存时间。结论。NMC 是一种容易误诊且预后不良的癌症；因此，提高临床医生的认识对于提高诊断准确性至关重要，选择有效的治疗方法是改善预后的主要方法。
Zinema eta Zientzia cine y y y y ciencia Cinema and Science
电影和科学周期的第八版将集中在一个对科学界感兴趣的概念上：时间。 div>史蒂芬·W·霍金（Stephen W. div>Hawmoves写下了Best Sellera的标题，《短暂的时间历史》：这是大爆炸中的黑洞。 div>H. G. Wells第一本小说的第一本小说插入了科学旅行问题，而又不会忘记巨大的政治深度。 div>乔治·佩尔（George Pale）适应了电影，《时代机器》 - 时代的机器 - （1960）。 div>无处不在的地方，他赢得了七个Os -Carwon奖项 - （Daniel Kwan和Daniel Kwan和Daniel Scheinert，2022年）。 div>底座是底座底座之间的断裂，它将使我们反思多重理论，甚至可以返回霍金和黑洞。 div>特别是在高生活中的黑洞（Claire Denis，2018年）的任务中，他得到了物理学家Jean-Pol Fargeau和专家写作电影剧本的支持。 div>他们还收集了性和生殖实验。 div>
映射钠诱导的代谢重编程
引言小细胞肺癌（SCLC）是一种顽固性恶性肿瘤，治疗方案有限（1）。由于近20年的治疗进展缺乏治疗的进展，其2年生存没有改善（2）。最近批准了几种新的治疗剂，包括免疫检查点抑制剂和lurbinectedin，但只有一部分患者会受益（3）。因此，不需要开发SCLC的新疗法。SCLC的潜在治疗候选者是溴结构域和末端结构域抑制剂（BETIS），它们靶向BET家族蛋白，即BRD2，BRD3，BRD4和BRDT。BET家族蛋白的主要功能是基因转录调节。betis与BET家族蛋白的溴结构域结合，并使它们与活性染色质分离，从而导致基因转录的抑制。由于贝蒂斯仅降低基因的一部分，尤其是与细胞谱系和驱动癌基因相关的基因的表达（4），因此对将此类药物应用于癌症治疗而引起了很大的兴趣。先前的研究报告说，小鼠SCLC非常容易受到贝蒂斯（5）的影响（5），但是人类SCLC系具有更广泛的敏感性（6）。最近我们发现，由于neu-rod1反式激活对BET家族蛋白的依赖，SCLC表达神经1（SCLC-N亚型）的子集特别容易受到BETIS的影响（7）。先前的几项研究报告说，针对PARP，HDAC6或BCL2的抑制剂在SCLC中与BETIS协同作用（8-11）。但是，然而，Beti在体内SCLC-N亚型肿瘤中仅具有适度的抗肿瘤活性（7），这需要一种组合策略来增强其在SCLC和SCLC的其他分子亚型中的抗抗效应。