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Sonrotoclax (BGB-11417) BCL2 抑制剂
免责声明：本资产仅供美国媒体专业人士使用。Sonrotoclax 是一种安全性和有效性尚未确定的试验药物。什么是 SONROTOCLAX？Sonrotoclax 是一种具有差异化特征的试验性小分子 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2) 抑制剂
BGB-16673 BTK靶向嵌合降解激活化合物
1. Hendriks RW, Yuvaraj S, Kil LP。针对 B 细胞恶性肿瘤中的布鲁顿酪氨酸激酶。Nat Rev Cancer。2014；14(4):219-232 2. Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW。布鲁顿酪氨酸激酶在 B 细胞和恶性肿瘤中的作用。Mol Cancer。2018；17(1):57。 3. Preetesh J 等人。Br J Haematol。2018；183(4):578-87 4. Xu L 等人。Blood。2017；129(18):2519-2525 5. Woyach J 等人。Blood。2019；134(1):504 6. Wang H 等人。在 EHA 2023 上发表的海报；摘要编号：P1219 7. Feng X 等人在 EHA 2023 上发表的海报；摘要编号：P1239 8. Seymour JF 等人在 ASH 2023 上发表的海报；海报编号 4401 9. Parrondo R 等人在 EHA 2024 上发表的口头报告；S157 10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05006716 11. https://ir.beigene.com/news/beigene-s-bgb-16673-receives-us-fda-fast-track-designation-for-cll-sll/ed433e34-61fd-4d89-
首次人体 1a 期剂量递增研究，BGB-...
BGB-43395（CDK4 选择性抑制剂）单药治疗和与氟维司群或来曲唑联合治疗转移性 HR+/HER2- 乳腺癌和其他晚期实体瘤患者的首次人体 1a 期剂量递增研究 作者：Timothy A. Yap、1 Gerald Falchook、2 Jennifer Man、3 Dhanusha Sabanathan、4 Robert Wesolowski、5 Ildefonso Rodriguez-Rivera、6 Hui Gan、7 Gilbert Y. Wong、8 Yaxi Chen、9 Shiyang Wang、8 Hao Zheng、8 Shom Goel 10 附属机构：1 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿；2 美国科罗拉多州丹佛 Health One 莎拉坎农研究所 (SCRI)；3 澳大利亚新南威尔士州布莱克敦布莱克敦癌症和血液学中心； 4 麦考瑞大学，麦考瑞公园，新南威尔士州，澳大利亚；5 詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所，美国俄亥俄州哥伦布市；6 NEXT 肿瘤科，美国德克萨斯州圣安东尼奥市；7 奥斯汀医院，海德堡，维多利亚州，澳大利亚；8 百济神州美国公司，美国加利福尼亚州圣马特奥市；9 临床开发，百济神州（北京）有限公司，中国北京；10 彼得麦卡勒姆癌症中心，澳大利亚维多利亚州墨尔本 摘要背景：尽管细胞周期依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 已获准用于治疗 HR+/HER2- 乳腺癌 (BC)，但患者在接受当前治疗时可能会产生耐药性和毒性。 BGB-43395 是一种强效且选择性强的 CDK4i，表现出临床前抗肿瘤活性，CDK4 覆盖率更高，对 CDK4 的选择性高于 CDK6，从而最大限度地减少了脱靶毒性和潜在毒性相关的剂量减少/停药。我们在此介绍正在进行的首次人体 1a 期剂量递增、开放标签、多中心试验的初步结果，该试验对 BGB-43395 进行了单药口服治疗，用于晚期实体瘤患者（A 部分），或作为联合治疗的一部分，用于 2L+ HR+/HER2- BC 患者（NCT06120283）。方法：符合条件的患者年龄≥18 岁，经组织学或细胞学证实患有与 CDK4 依赖性相关的晚期、转移性或不可切除的实体瘤。允许的既往治疗包括：对于 HR+/HER2- BC 患者，在辅助治疗或晚期转移性治疗中接受 ≥2 线治疗，包括内分泌治疗 (ET) 和 CDK4/6i；对于 HR+/HER2+ BC 患者，接受 ≥2 线 HER2 靶向治疗；对于其他晚期实体瘤患者，接受标准治疗。主要目标是评估 BGB-43395 作为单一疗法或与氟维司群或来曲唑联合治疗的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量或最大给药剂量以及推荐的扩增剂量。次要终点是评估研究者根据 RECIST v1.1 评估的药代动力学和初步抗肿瘤活性。结果：截至 2024 年 5 月 20 日，共有 23 名患者（A 部分 17 名 [包括 6 名 HR+/HER2- BC]、B 部分 3 名、C 部分 3 名）参加了该研究的持续剂量递增部分。总共有 7 个剂量组（A 部分 5 名，B 部分 1 例，C 部分 1 例）。在 A、B 和 C 部分中，分别有 14/17 (82.4%)、2/3 (66.7%) 和 3/3 (100%) 例患者患有转移性疾病。A 部分所有患者既往治疗线数中位数（范围）为 3.0 (1-10)（A 部分 6 名 HR+/HER2- 患者为 3.5 [2-10]），B 部分为 4.0 (2-8)，C 部分为 4.0 (1-5)。A、B 和 C 部分中的 12 名 HR+/HER2- BC 患者均接受过 CDK4/6i、ET 和化疗 (CT)，C 部分中有 1 名患者未接受 CT。 TEAE 发生在 A、B 和 C 部分中分别有 15/17 (88.2%)、1/3 (33.3%) 和 0 名患者，主要为 1 级和 2 级。对于所有 23 名患者，最常见的 TEAE 是腹泻（12/23；52.2%；1 名患者 3 级）、恶心（7/23；30.4%；所有 1 级和 2 级）、贫血（3/23；13.0%；1 名患者 3 级）、疲劳（3/23；13.0%；所有 1 级和 2 级）和呕吐（3/23；13.0%；所有 1 级和 2 级）。 23 名患者中 14 名 (60.9%) 发生了治疗相关不良反应（A 部分 13 名、B 部分 1 名、C 部分 0 名），主要为 1 级和 2 级，但
SABCS 2024 BGB-43395的临床前表征，A ...
Preclinical characterization of BGB-43395, a potential best-in-class CDK4 selective inhibitor with potent pharmacodynamic and anti-tumor activity in HR+HER2- breast cancer models Authors: Hengrui Zhu, Hanzi Sun, Wenqing Xu, Jing Li, Xiaoxin Liu, Tingting Zhang, Xudong Luan, Jing Wang, Ying Ma, Mingchao Kang, Shuran Li, Yilu Zhang, Chi Guan, Xin Li, Jingjing Meng, Jiyuan Zhang, Yao Yao, Zhirong Shen, Xiaomin Song, Fan Wang, Sean Lin, Yu Shen, Zhiwei Wang, Xuesong Liu, Lai Wang, Ye Liu* ABSTRACT Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）与内分泌疗法结合使用已成为转移性激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌（HR+HER2-BC）患者的护理标准。但是，HR+HER2-BC主要取决于CDK4，而双重CDK4/6抑制剂抑制CDK6通常会导致限制剂量的中性粒细胞减少剂，这需要治疗节日或剂量减少，从而限制了CDK4抑制作用。因此，开发了CDK4选择性抑制剂BGB-43395通过避免CDK6来减少中性粒细胞减少，从而最大程度地提高CDK4抑制作用，以进一步改善临床好处。BGB-43395是一种高度有效的CDK4激酶抑制剂，在生化水平上，对CDK6和其他CDK家族激酶具有很高的选择性。此外，BGB-43395还表现出了针对其他200个激酶的小组的极高选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性，其中BGB-43395的耐受性很好，而没有中性粒细胞减少和胃肠道毒性问题。通过人类乳腺癌细胞系中的RB1磷酸化抑制，BGB-43395的效力进一步确定。与认可的CDK4/（6）抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）和研究性CDK4 CDK4抑制剂PF-07220060相比，在生化测定中，BGB-43395对CDK4表现出优异的激酶抑制作用。与PF-072220060和批准的CDK4/6抑制剂相比，BGB-43395在CDK4依赖性的HR+HER2- BC细胞系中显示出对RB1磷酸化（PRB1-S780）的有效抑制作用。结果，BGB-43395在HR+HER2-BC细胞系以及包括前列腺，卵巢，子宫内膜和肺癌在内的其他癌细胞系中显示出更大的抗增殖活性。在CDK4依赖性肿瘤模型中进一步评估了BGB-43395的体内药效学和抗肿瘤活性。BGB-43395单药治疗表现出以MCL JEKO1和HR+HER2-MCF7小鼠异种移植肿瘤的剂量依赖性方式表现出重大抑制Rb1磷酸化。BGB-43395单药治疗在JEKO1异种移植模型中，临床相关剂量的肿瘤抑制作用比palbociclib具有更大的肿瘤抑制作用。BGB-43395与氟夫剂结合使用，与palbociclib相比，在HR+HER2-MCF7异种移植模型中，肿瘤生长抑制更大。总而言之，BGB-43395是一种潜在的一流CDK4抑制剂，对CDK6和其他激酶具有很高的效力和选择性，为实现HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4依赖性依赖的HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4抑制提供了机会，从而提供了实现高靶向CDK4抑制作用的机会。BGB-43395目前正在作为单一疗法进行临床研究，或与转移性HR+HER2- BC和其他晚期实体瘤患者的内分泌疗法（NCT06120283）相结合。
BGB-43395 的临床前表征，它是一种具有强效药效学潜力的同类最佳 CDK4 选择性抑制剂
▪ BGB-43395 在生化水平上表现出对 CDK6 和其他 CDK 家族激酶的高选择性。此外，BGB-43395 还表现出对一组其他激酶的良好选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性特征，其中 BGB-43395 耐受性良好，没有令人担忧的中性粒细胞减少症和胃肠道毒性问题（未显示数据）。
SITC 2024发现BGB-R046，IL-15 Pro-pro-drug ...
官方：1贝吉尼，中国北京； 2美国，美国塔拉哈西，佛罗里达州，美国摘要背景：IL-15是一种有前途的癌症免疫疗法的细胞因子，因为它优先促进了天然杀手（NK）和CD8 + T细胞扩张。然而，由于全身毒性和狭窄的治疗窗口，IL-15的临床使用仍然有限。为了克服这些局限性，BGB-R046是作为IL-15促毒物开发的，它在循环中仍然不活跃，可以通过利用肿瘤富集的蛋白酶在肿瘤部位进行特定激活。BGB-R046由IL-15Rα-SUSHI-IL-15组成，也称为IL-15超级飞机，蛋白酶可激活的接头和与FC融合的掩盖部分以延长半衰期。激活后，IL-15Rα-Sushi-IL-15具有天然IL-15效力，并且由于缺乏FC融合而可以快速清除。最小活跃的IL-15Rα-SUSHI-IL-15在循环中的积累可能导致系统性毒性低，并且治疗窗口增加。方法：在细胞测定和小鼠HH细胞异种移植模型中表征了活化的BGB-R046的效力。在IL-15和IL-15受体人源化小鼠中评估了MC38和B16F10合成模型中的抗肿瘤效率。在Cynomolgus（CYNO）猴子中评估了BGB-R046的药代动力学（PK）和安全性。结果：Pro-Drug（BGB-R046）表现出相对较低的IL-15活性，并在人类细胞系和外周血单核细胞（PBMC）中恢复了全IL-15活性。BGB-R046在肿瘤微环境中裂解，以释放活性IL-15Rα-SUSHI-IL-15在HH异种移植模型中具有剂量依赖性药物学的影响。BGB-R046或与PD-1抗体结合使用，在MC38和B16F10合成模型中显示依赖剂量的抗肿瘤效率。此外，BGB-r046在Cyno猴子中表现出了有利的PK PRE，其清除率和分布量类似于典型的单克隆抗体。猴子中BGB-R046的半衰期超过5天。在血浆中观察到最小的活性药物释放，活性药物/完整药物比低于0.2％。BGB-R046在Cyno猴子中耐受性良好。结论：BGB-R046是IL-15 Pro-Pro-proug，在小鼠模型中表现出显着的体外掩盖能力，显着的抗肿瘤效率，有利的PK和Cyno Monkeys的安全性。首次人类研究于2024年第3季开始，研究BGB-R046作为单一疗法，并与晚期肿瘤患者的Tislelizumab（抗PD-1治疗）结合使用。
正在进行的试验：BGB-43395（CDK4 选择性抑制剂）作为单一疗法或联合疗法的首次人体 1a/1b 期剂量递增/扩展研究
1L，一线；2L，二线；BID，每日两次；CBR，临床受益率；CT，化疗；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态；ET，内分泌治疗；GnRH，促性腺激素释放激素；HER2，人表皮生长因子-2；HR，激素受体；MAD，最大给药剂量；MTD，最大耐受剂量；mTPI-2，改良毒性概率区间-2；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PK，药代动力学；QD，每日一次；RDFE，扩展推荐剂量；RECIST，实体肿瘤疗效评价标准；SOC，标准治疗；TTR，缓解时间。
新型 BCL2 抑制剂 Sonrotoclax (BGB-11417) 治疗复发/难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的 1 期研究的安全性和有效性结果
1 西班牙马德里 Gregorio Marañón 大学医院； 2 澳大利亚西澳大利亚州内德兰兹市查尔斯盖尔德纳爵士医院； 3 西澳大利亚大学医学院，澳大利亚华盛顿州克劳利； 4 线性临床研究，西澳大利亚州内德兰兹，澳大利亚； 5 澳大利亚维多利亚州墨尔本阿尔弗雷德医院和莫纳什大学； 6 美国华盛顿州西雅图弗雷德哈钦森癌症中心； 7 华盛顿大学，美国华盛顿州西雅图； 8 Te Whatu Ora，新西兰卫生部，怀特玛塔，奥克兰，新西兰； 9 美国内布拉斯加大学医学中心，内布拉斯加州奥马哈； 10 意大利米兰生命健康大学和 IRCCS 圣拉斐尔医院； 11 百济神州（上海）有限公司，上海，中国； 12 BeiGene USA, Inc，美国加利福尼亚州圣马特奥； 13 奥克兰市医院，格拉夫顿，奥克兰，新西兰
与 Sonrotoclax (BGB-11417) 联合治疗，...
CST：研究资金：杨森、艾伯维、百济神州；酬金：杨森、艾伯维、百济神州、礼来、阿斯利康。MAA：资助：NHMRC；酬金：罗氏、诺华、武田、CSL、赛诺菲、Kite Gilead、艾伯维、杨森、百济神州；差旅支持：艾伯维；顾问委员会：Sobi、艾伯维；领导：ALLG CLL 工作组联合主席。ML：差旅、住宿或费用：新基。EV：研究资金：杨森 Cilag Pty Ltd. SSO：顾问：艾伯维、安腾基因、阿斯利康、百济神州、BMS、CSL Behring、吉利德、默克、诺华、杨森、罗氏、武田；研究资金：AbbVie、AstraZeneca、BeiGene、BMS、Gilead、Janssen、Merck、Novartis、Pharmacyclics、Roche、Takeda；酬金：AbbVie、AstraZeneca、BeiGene、BMS、Gilead、Janssen、Merck、Novartis、Roche、Takeda；实体董事会或咨询委员会成员资格：AbbVie、AstraZeneca、BeiGene、BMS、Gilead、Janssen、Merck、Novartis、Roche、Takeda（提交的作品之外）。SM：顾问、实体董事会或咨询委员会成员、研究资金和/或演讲者局：AstraZeneca、BeiGene、Lilly、Janssen Pharmaceuticals、Juno/BMS、AbbVie、Genentech。RW：酬金和/或研究资金：Janssen、AbbVie、BeiGene、BioOra；上市公司现任股东：Fisher & Paykel Healthcare。RC：咨询费：强生、艾伯维、礼来、百济神州、阿斯利康、罗氏、吉利德、因塞特；酬金：强生、艾伯维、礼来、百济神州、阿斯利康、罗氏、吉利德、因塞特；差旅支持：强生、艾伯维、礼来、百济神州、阿斯利康、罗氏、吉利德、因塞特；顾问委员会：强生、艾伯维、礼来、百济神州、阿斯利康、罗氏、吉利德、因塞特。JDS：顾问：阿斯利康、BMS、基因泰克/罗氏、礼来；研究资金：Adaptive Biotechnologies、百济神州、BostonGene、基因泰克/罗氏、葛兰素史克、Moderna、武田、TG Therapeutics。 PG：酬金：AbbVie、阿斯利康、百济神州、BMS、杨森、Galapagos、礼来/Loxo、默沙东、罗氏；研究资金：AbbVie、阿斯利康、BMS、杨森。SL：顾问或顾问角色：百济神州。JH、YF、DS：就业并可能拥有股份：百济神州。HG：就业、可能拥有股份、旅行、住宿或费用和领导角色：百济神州。CYC：顾问、酬金、实体董事会或咨询委员会成员：罗氏、杨森、默沙东、吉利德、亚盛医药、阿斯利康、礼来。致谢
Bruton酪氨酸激酶降解剂BGB-16673的初步疗效和安全性在复发或难治性CLL/SLL的患者中：PHA
1 Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda，意大利米兰； 2梅奥诊所 - 美国佛罗里达州杰克逊维尔杰克逊维尔； 3美国纽约，纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心； 4 Weill Cornell Medicine，美国纽约，美国； 5UniveritàVita-Salute San Raffaele，意大利米兰； 6意大利米兰的Irccs Ospedale San Raffaele； 7德国杜塞尔多夫的Arensia探索医学研究所； 8阿尔弗雷德医院和莫纳什大学，澳大利亚维克，墨尔本； 9澳大利亚新南威尔士州康科德大学悉尼分校的Concord遣返综合医院；美国加利福尼亚州圣地亚哥分校的10 Moores Cancer Center，美国加利福尼亚州，美国加利福尼亚州； 11 Beigene（上海）Co，Ltd，中国上海；美国加利福尼亚州圣马特奥市贝金美国，美国，美国加利福尼亚州；皇家墨尔本医院和澳大利亚维克墨尔本大学的彼得·麦卡勒姆癌症中心和墨尔本大学墨尔本大学