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昼夜节律基因BMAL1的神经元缺失诱导细胞自主多巴胺能神经变性
昼夜节律功能障碍是帕金森病（PD）的标志，在PD患者中已经描述了核心时钟基因BMAL1的表达降低。bmal1是核心昼夜节律函数所必需的，但也具有非节律函数。种系BMAL1缺失会导致小鼠的脑氧化应激和突触丧失，并且会加剧多巴胺能神经变性，以响应毒素MPTP。在这里，我们检查了细胞类型 - 特异性BMAL1缺失对体内多巴胺能神经元活力的影响。我们观察到，BMAL1的全球，产后缺失导致酪氨酸羟化酶 +（Th +）多巴胺能神经元的自发丧失。这不是通过光诱导的行为昼夜节律破坏来复制的，也不是由星形胶质细胞或小胶质细胞特异性BMAL1缺失引起的。然而，泛神经元或神经元特异性BMAL1缺失会导致SNPC中Th +神经元的细胞自主丧失。bmal1缺失并未改变α-突触核蛋白原纤维注射后神经元丧失的百分比，尽管BMAL1 -KO小鼠在基线时的神经元较少。转录组学分析表明，参与氧化磷酸化和帕金森氏病的途径失调。这些发现证明了BMAL1在调节多巴胺能神经元存活中的细胞自主作用，并且可能对PD的神经保护具有重要意义。
利用 CRISPR/Cas9 生成内源启动子驱动的荧光素酶报告系统，用于研究核心时钟基因 BMAL1 的转录调控
摘要：人类和其他生物体通过大气、饮用水、食物或直接接触不断接触成千上万种化学物质。这些化学物质中很大一部分浓度很低，即使在未观察到不良影响水平 (NOAEL) 下也可能产生协同作用。复杂的污染物混合物很难通过传统的毒理学方法进行评估。人们越来越关注不同污染物如何通过影响昼夜节律而诱导人体不良的生理功能。然而，从大量化学物质或其复杂混合物中筛选出具有昼夜节律破坏作用的化合物非常困难。我们通过 CRISPR/Cas9 建立了稳定的萤火虫荧光素酶报告基因敲入 U2-OS 细胞系，以筛选昼夜节律破坏污染物。荧光素酶基因插入核心时钟基因 BMAL1 下游并由内源启动子控制。与使用外源启动子的检测系统相比，这些细胞能够检测干扰 BMAL1 基因表达介导的昼夜节律系统的化合物。U2-OS 敲入细胞显示，当用 BMAL1 抑制剂和激活剂处理时，BMAL1 和荧光素酶活性发生了平行变化。此外，荧光素酶报告基因具有高灵敏度，比传统毒理学方法更快、更经济。敲入细胞系可用于高通量、高效筛选破坏昼夜节律的化学物质，例如药物和污染物。
昼夜节律时钟，糖皮质激素和NF-κB信号转导...
包括神经蛋白浮动的抽象炎症被认为是保护性反应，可用于修复，再生和恢复中枢神经系统中受损的组织。由于慢性应激，自由基的年龄相关，亚临床感染或其他因素导致生存率降低和神经元死亡增加，持续的肿瘤肿瘤。 昼夜节日症状是改变睡眠/唤醒周期的症状，是神经退行性疾病的最早迹象之一。 大脑的特异性或核心昼夜运动脑脑和肌肉ARNT（芳基氢核受体核转运剂）类似蛋白1（BMAL1）或反式Rev-erbα的蛋白质均具有损害的神经功能和cognitive-cognitive-Mance。 始终如一地，已显示出炎性细胞因子和宿主免疫反应的转录本与昼夜节律的破坏并行相同。 糖皮质激素既表现出类似于核心时钟反式激活者BMAL1和组织特异性超拉节奏的节奏的糖皮质激素，这对于控制神经炎症和重新建立稳态至关重要。 被广泛接受的是，糖皮质激素抑制核因子-Kappa B（NF-κB）介导的反式激活并抑制炎症。 最近的机械阐明表明，核心时钟成分还调节NF-κB介导的大脑和外围组织的反式激活。持续的肿瘤肿瘤。昼夜节日症状是改变睡眠/唤醒周期的症状，是神经退行性疾病的最早迹象之一。大脑的特异性或核心昼夜运动脑脑和肌肉ARNT（芳基氢核受体核转运剂）类似蛋白1（BMAL1）或反式Rev-erbα的蛋白质均具有损害的神经功能和cognitive-cognitive-Mance。始终如一地，已显示出炎性细胞因子和宿主免疫反应的转录本与昼夜节律的破坏并行相同。糖皮质激素既表现出类似于核心时钟反式激活者BMAL1和组织特异性超拉节奏的节奏的糖皮质激素，这对于控制神经炎症和重新建立稳态至关重要。被广泛接受的是，糖皮质激素抑制核因子-Kappa B（NF-κB）介导的反式激活并抑制炎症。最近的机械阐明表明，核心时钟成分还调节NF-κB介导的大脑和外围组织的反式激活。In this review we discuss evidence for interactions between the circadian clock components, glucocorticoids and NF- κ B signaling responses in the brain and propose glucocorticoid induced leucine zipper (GILZ) encoded by Tsc22d3, as a molecular link that connect all three pathways in the maintenance of CNS homeostasis as well as in the pathogenesis of neuroin fl ammation-神经变性。
cns - 医学神经科学国际研究生课程
是什么促使您从事时间生物学领域的研究？我的博士学位和第一个博士后研究领域是肽化学和蛋白质结构。当时正值上个世纪末，有人说 21 世纪将是大脑的世纪，这让我感到很兴奋。于是，我前往美国东海岸，看看哪个神经生物学实验室适合我，并且进行了几次面试。在制定旅行计划之前，我在柏林的一份报纸《每日镜报》上看到一篇关于一个实验室发现生物钟基因之一 Bmal1 的报道。当时我并不知道昼夜节律钟的存在。我觉得这很有趣，所以我给这个家伙发了电子邮件，并在那里做了第二个博士后研究。现在我们主要研究来自外周器官的细胞，结果发现它们也有昼夜节律钟，而不是神经元。然而，分子机制非常相似；例如在大脑和肝脏中[1]。
前额叶皮质分子钟调节小鼠抑郁样表型的发展和快速抗抑郁反应
抑郁症与昼夜节律失调有关，但内在时钟在情绪控制大脑区域中的作用仍不太清楚。我们发现，在抑郁小鼠模型的内侧前额叶皮层 (mPFC) 中，昼夜节律负环路表达增加，正时钟调节器表达减少，随后快速抗抑郁药氯胺酮对时钟进行了反向调节。CaMK2a 兴奋性神经元中的选择性 Bmal1 KO 表明，功能性 mPFC 时钟是抑郁样表型和氯胺酮效应发展的重要因素。mPFC 中的 Per2 沉默产生了抗抑郁样效应，而 REV-ERB 激动增强了抑郁样表型并抑制了氯胺酮作用。时钟正调节剂 ROR 的药理增强引发了抗抑郁样效应，上调了可塑性蛋白 Homer1a、突触 AMPA 受体表达和可塑性相关的慢波活动，特别是在 mPFC 中。我们的数据表明 mPFC 分子钟在调节抑郁样行为方面发挥着关键作用，并且时钟药理学操作在影响谷氨酸依赖性可塑性方面具有治疗潜力。
关于生物钟与2型糖尿病之间关联研究的研究进步
由于地球的旋转，自然环境表现出接近24小时的浅黑色昼夜周期。为了适应这种能量摄入模式，生物体在长时间（称为昼夜节律或生物时钟）中形成了24小时的节奏昼夜周期。随着生物钟研究的逐步发展，越来越明显的是，昼夜节律的破坏与2型糖尿病的发生密切相关（T2D）。为了进一步了解T2D和生物钟的研究进展，本文回顾了生物钟与葡萄糖代谢之间的相关性，并分析了其潜在机制。基于此，我们讨论了导致昼夜节律中断及其对发展T2D风险的影响的潜在因素，旨在探索未来预防和治疗T2D的新的可能的干预措施。为了适应这种变化，人体形成了涉及各种基因，蛋白质和其他分子的内部生物时钟，为了适应这种变化。主要机制是以时钟/BMAL1异二聚体为中心的转录翻译反馈回路。构成该循环的重要昼夜节律基因的表达可以调节与T2DM相关的血糖性状，例如葡萄糖摄取，脂肪代谢，胰岛素分泌/胰素食的分泌和敏感性，以及各种外围组织和器官的敏感性。此外，在昼夜节律下的睡眠，光和饮食因素也会影响T2DM的发生。
请求研究奖学金
Gulbenkian分子医学研究所（GIMM）在“ T-Cell急性淋巴细胞性白血病中有针对性的年代疗法”的项目下，呼吁一项研究奖学金，并获得了基金会的资助支持/ mct通过国家基金（PIDDAC）。科学领域：癌症学，癌症。奖学金获得者 /入学要求：任何满足要参加非学位学位课程（与工作计划有关的领域）所必需条件的国家，外国和无国籍候选人。被认为是“非学术学位课程”，这些课程是在3月24日的第4款第4条NR 74/2006第4条第3款中提到的课程，只要它们是当前版本的，只要它们是在高等教育机构和至少一个R＆D之间的合作和合作的一项R＆D之间的合作。工作计划和目标：我们先前证明了PI3K-AKT信号的构型激活发生在大多数T-ALL患者中，并且经常因CK2介导的PTEN转移后PTEN失活而经常发生，PTEN是该途径的主要负面调节剂。ck2是一种高度多效激酶，也显示出通过磷酸化BMAL1和PER2来调节昼夜节律分子钟（CMC）。这种串扰的存在使我们假设PI3K-AKT途径过度激活可能以T-All细胞的昼夜节律波动。我们的初步数据支持此概念：PI3K-AKT信号传导以昼夜节律的方式振荡，以不同的T-ALL细胞系（Molt4，HPB-All等）振荡。申请人必须持有以下要求： - 生物医学研究中的MSC学位持有人，重点是肥大学； - 先前在信号转导途径方面的专业知识（高度重视）； - 先前在主要样品以及粘附和悬浮细胞系的细胞培养中经验（强制性）； - 以前的分子生物学技术经验（DNA和RNA提取，QPCR，RT-PCR，Western blot）（强制性）； - 在病毒上清液的生产和处理方面的经验（高度重视）； - 流式细胞仪的先前经验（强制性）； - 以前的殖民地管理经验（高度重视）； - 以前具有实用体内测定的经验（强制性）； - 高责任感，组织和方法； - 积极的个性； - 能够独立工作，也可以具有团队精神； - 对英语的出色知识，包括口语和书面知识。重要的是，我们发现在MOLT4细胞中三种不同的体外药物给药方案之间，对PI3K特异性抑制剂（BKM-120/buparlisib）的敏感性显着差异。
帕金森病患者的 UTR DAT 1 基因。
1. Kalia LV, Lang AE。帕金森病。柳叶刀 2015；386：896-912。2. Giros B, Caron MG。多巴胺转运蛋白的分子表征。药理学趋势 1993；14：43-49。3. Mozley PD, Schneider JS, Acton PD 等。[99mTc]TRODAT-1 与帕金森病患者和健康志愿者中多巴胺转运蛋白的结合。核医学杂志 2000；41：584-9。4. Kish SJ, Shannak K, Hornykiewicz O。特发性帕金森病患者纹状体多巴胺损失模式不均匀。病理生理和临床意义。 N Engl J Med 1988;318(14):876-80。5. Brooks DJ。多巴胺转运蛋白的分子成像。Ageing Res Rev 2016；30:114-21。6. Seifert KD、Wiener JI。DaTscan 对运动障碍诊断和管理的影响：一项回顾性研究。Am J Neurodegener Dis 2013；2(1):29-34。7. Wullner U、Kaut O、deBoni L、Piston D、Schmitt I。帕金森病中的 DNA 甲基化。J Neurochem 2016；139（增刊 1）：108–120。 8. Miranda-Morales E、Meier K、Sandoval-Carrillo A、Salas-Pacheco J、Vazquez-Cardenas P、Arias- Carrion O。DNA甲基化对帕金森病的影响。Front Mol Neurosci 2017；10：225。9. Dupont C、Armant R、Brenner AC。表观遗传学：定义、机制和临床视角。Stem Cell Res Ther 2016；27：351-7。10. Ai SX、Xu Q、Hu YC 等。散发性帕金森病患者血液中 SNCA 的低甲基化。J Neurol Sci 2014；337：123-128。11. Schmitt I、Kaut O、Khazneh H 等。 L-多巴在体内和体外增加帕金森病患者突触核蛋白的DNA甲基化。Mov Disord 2015;30:1794–801。12. De Mena L、Cardo LF、Coto E、Alvarez V。帕金森病患者和健康对照者的大脑中PARK2的DNA甲基化没有差异。Mov Disord 2013;28(14):2032–3。13. Coupland KG、Mellick GD、Silburn PA等。帕金森病患者群体中MAPT基因的DNA甲基化以及维生素E在体外的调节作用。Mov Disord 2014;2913:1606–14。 14. Cai Y, Liu S, Sothern RB, Xu S, Chan P. 健康和帕金森病患者总白细胞中时钟基因 Per1 和 Bmal1 的表达。欧洲神经学杂志 2010；17(4):550-4。15. Su X, Chu Y, Kordower JH 等。帕金森病中的 PGC-1α 启动子甲基化。PLoS One 2015；10(8)，e0134087。16. Moore K, McKnight AJ, Craig D 等。帕金森病的表观基因组全关联研究。神经分子医学 2014；16(4):845-55。