简介皮肤黑色素瘤 (cuMM) 仅占所有皮肤癌的 4%。然而,它却是 80% 皮肤癌死亡的罪魁祸首,是所有原发性皮肤肿瘤类型中最致命的。在过去的几十年里,全球浅肤色人群中的 cuMM 发病率稳步上升。美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划 (SEER) 数据库将皮肤黑色素瘤排在 2024 年发病率的第 5 位,估计它将占美国所有新癌症病例的 5% [1]。而根据世界卫生组织 (WHO) 的统计数据,在波兰,2022 年 cuMM 是男性和女性中第 16 种最常见的癌症类型 [2]。尽管在大多数欧洲国家,黑色素瘤发病率仍然大幅上升,但在澳大利亚等几个高风险国家,由于有效的公共卫生运动和防晒霜可及性的提高,黑色素瘤发病率已报告下降/稳定[3]。
$ 共同第一作者 *共同最后作者 连载标题:靶向疗法机械地重新编程黑色素瘤细胞 关键词:黑色素瘤、细胞外基质、YAP、MRTF、靶向疗法、耐药性 利益冲突。作者声明不存在潜在利益冲突。财政支持:这项工作得到了癌症计划框架内的国家健康与医学研究所 (Inserm)、Ligue Contre le Cancer、国家癌症研究所 (INCA_12673)、ARC 基金会、ITMO Cancer Aviesan(国家生命科学与健康联盟、国家生命科学与健康联盟)和法国政府的资金支持(国家研究机构,ANR)通过“未来投资”LABEX SIGNALIFE:计划编号# ANR-11-LABX-0028-01。我们还感谢 Conseil général 06 和 Canceropôle PACA 的财政支持。 RBJ 获得了 ARC 基金会的博士奖学金。 IB 获得了抗癌联盟的博士奖学金。通讯作者:Sophie Tartare-Deckert tartare@unice.fr 和 Marcel Deckert deckert@unice.fr,Inserm UMR1065/C3M,151 Route de Ginestière BP2 3194,F-06204 Nice cedex 3。
IIIA 期分别为 10% 和 88%,IIID 期分别为 32% 和 24% [1] 。然而,最近的一项欧洲研究报告称,整个 III 期(特别是 IIIA 期和 IIIB 期)的总体生存率低于 AJCC 报告,并表明所使用的数据库中对结果的报告不完整 [2] 。应该区分两组基本上互相排斥的黑色素瘤:携带 BRAF V600 突变的黑色素瘤患者(占所有黑色素瘤患者的 40-50%)和携带其他突变的黑色素瘤患者。只有 BRAF V600 突变型黑色素瘤患者才能通过 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗成功。在辅助治疗方面,BRAF V600 突变型 AJCC III 期完全切除的黑色素瘤患者有两种选择:
1 斯特拉斯堡大学医院病理学系,67098 斯特拉斯堡,法国 2 UMR CNRS 7021,生物成像和病理学实验室,肿瘤信号和治疗靶点,药学院,67405 lllkirch,法国 3 斯特拉斯堡大学医院生物资源中心,67098 斯特拉斯堡,法国 4 斯特拉斯堡大学医院神经外科系,67098 斯特拉斯堡,法国 5 斯特拉斯堡大学医院神经内科系,67098 斯特拉斯堡,法国 6 斯特拉斯堡大学欧洲癌症研究所 (ICANS) 肿瘤学系,67200 斯特拉斯堡,法国 7 斯特拉斯堡大学 ICANS 放射治疗系, 67200 斯特拉斯堡,法国 8 斯特拉斯堡大学医院生物化学实验室肿瘤生物学平台,67098 斯特拉斯堡,法国 9 斯特拉斯堡大学医院放射科,67098 斯特拉斯堡,法国 10 斯特拉斯堡大学医院儿科肿瘤血液科,67098 斯特拉斯堡,法国 * 通讯地址:benoit.lhermitte@chru-strasbourg.fr(BL);natacha.entz-werle@chru-strasbourg.fr(NE-W.);电话:+33-3-88-12-84-41(BL);+33-3-88-12-83-96(NE-W.)
检测 BRAF V595E 突变的存在有助于以下适应症:• 筛查易感品种的早期发现(见下文)• 应通过分析自发尿液(沉淀物)避免侵入性取样。• 在病理组织学和细胞学诊断可疑的情况下(样本质量差,炎症和肿瘤图像重叠),可以避免重复侵入性取样。• 在选定的 BRAF 阳性病例中进行靶向治疗(例如索拉非尼;Chon 等人,2024 年)
预印本(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该版本的版权持有人于2025年1月17日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.14.632956 doi:Biorxiv Preprint
V600E突变是由基于组织的本地/中央合格测定法(经中国卫生当局批准)检测到的。其他关键纳入标准包括可测量的疾病,每个反应评估标准(recist 1.1)(7),先前对转移性NSCLC进行过治疗或未经处理的疾病,预期寿命≥3个月,而东部合作肿瘤学组(ECOG)绩效状态(ECOG)绩效状态≤2。患者必须在接受铂类化疗或免疫检查点抑制剂后或之后表现出疾病进展,并且应接受不超过3行的全身疗法,包括至少一种先前的基于铂基化的化学疗法。表皮生长因子受体(EGFR)或促淋巴瘤激酶(ALK)突变的患者先前曾经接受过用EGFR或ALK抑制剂进行治疗。如果病变是有症状或治疗的,则将脑转移患者被排除,但在局部治疗后3周不稳定,或无症状且未治疗,但直径> 1 cm。 先前接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂或在治疗开始的3年内有其他恶性肿瘤的患者,或者还排除了任何确认激活RAS(大鼠肉瘤病毒)突变的恶性肿瘤。被排除,但在局部治疗后3周不稳定,或无症状且未治疗,但直径> 1 cm。先前接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂或在治疗开始的3年内有其他恶性肿瘤的患者,或者还排除了任何确认激活RAS(大鼠肉瘤病毒)突变的恶性肿瘤。
结直肠癌是拉丁美洲 (LA) 的第二大癌症死亡原因,预计到 2040 年将增加 65.4%。LA 多达 10% 的转移性 CRC (mCRC) 患者带有激活的 BRAF 突变。在临床试验中,针对 BRAF-V600E 突变的 mCRC 的靶向疗法已经改善了患者的预后。然而,在 LA,BRAF-V600E 阳性患者的检测和治疗仍然存在差异。为了满足这一需求,美洲健康基金会召集了 LA BRAF-V600E mCRC 专家会议以制定治疗建议。专家小组讨论了该地区 BRAF-V600E mCRC 检测、诊断和治疗的现状并发现了重大局限性。当地指南、多学科委员会和肿瘤基因分型是建议之一。专家小组还为确诊后的患者提出了一线、二线和手术建议。
结果 患者 1 为 60 岁男性,患有 BRAF D594N 突变 NSCLC,在接受一线和二线化疗后病情进展,对厄洛替尼治疗后病情完全缓解。患者 2 为 60 岁女性,患有 BRAF D594G 突变 NSCLC,在接受一线化学免疫疗法后病情进展,对厄洛替尼治疗后病情部分缓解。在 BRAF 3 类突变和 EGFR 突变细胞系中观察到厄洛替尼治疗后基线磷酸化 EGFR 值升高和 EGFR 活性降低,但在 BRAF 1 类突变、BRAF 2 类突变或 KRAS 突变细胞系中未观察到此现象。厄洛替尼抑制了 BRAF 3 类突变细胞系(IC 50 6.33 和 7.11 m M)和 BRAF 2 类突变细胞系(IC 50 5.51 m M)的二维生长,尽管其浓度高于 EGFR 突变系,但它对 BRAF 1 类突变(IC 50 ,> 25 m M)或 KRAS 突变(IC 50 ,> 25 m M)系没有影响。这些结果得到了三维和球体形成试验的证实。在癌细胞系百科全书中,与 BRAF 2 类突变和 KRAS 突变系相比,BRAF 3 类突变的 NSCLC 细胞系对 EGFR-TKI 的敏感性更高。