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高水平的可溶性CD73公开了对BRAF的抗性...
黑色素瘤细胞表达产生细胞外免疫抑制腺苷的高水平OCD73。CD73表达的变化发生在响应肿瘤环境的效果上，导致肿瘤表型可塑性和治疗性抗性。以前，我们已经观察到，CD73表达可以在响应营养应激的情况下在SURACEO-甲状腺瘤细胞上上调。在这里，我们探索了黑色素瘤细胞在低营养物利用率下释放可溶性CD73的机制，以及是否通过针对原始癌细胞B-RA（BRAF）的试剂来释放可溶性CD73。我们weouncount，饥饿的黑色素瘤细胞可以释放高水平的OCD73，能够将AMP转化为腺苷，并且通过选择性CD73抑制剂APCP或PSB-12489消除了这种活性。释放OCD73rom黑色素瘤细胞由基质金属蛋白酶MMP-9介导。的确，MMP-9抑制剂显着降低了OCD73的水平，而其SURACE水平会增加。orelevance，黑色素瘤细胞，具有激活的BRAF突变，在用dabraenib或vemuraenib处理后，表现出强大的降低OCD73细胞表达，并释放到细胞外空间中的OCD73降低。相反，黑色素瘤细胞对达布拉烯的抗性表现出高表达O膜结合的CD73和可溶性CD73释放到培养基中。总而言之，我们的数据表明CD73释放了黑色素瘤细胞。表达OCD73与对BRAF抑制剂的反应有关。黑色素瘤细胞产生对dabraenib的抗性显示出表达增加的OCD73，其中包括可溶性CD73释放的rom细胞，这表明CD73参与获得对治疗的耐药性。
BRAF/MEK抑制剂抑制剂中晚期黑色素瘤患者
1。Davies H，GR Book，Cox C和Al。BRAF发生器的突变。自然。2002; 417（6892）：949-954。 doi：10.1038/天然 div> BRAF和NRAS突变法规，并回答广告黑色素瘤中的该线程。 JCO 2022（6）：1-11。 doi：10,1200/ po.22,00018 3。 div> PB Chapman，Hauschild A，Robert C和Al。 通过BRAF V600E突变改善了生存。 n Engel J Med 2011; 364（26）：2507-2516。 doi：10.1056/hloct1 完整的JA，KB KB，L和Al。 BRAF V600 - 突变体中的生存，用莫拉菲尼治疗的黑色素瘤。 n Engel J Med 2012; 366（8）：707-714。 doi：10.1056/ Dummer R，Ascert PA，HJ Gogas和Al。 鼓励更加良性会鼓励我们的BRAF -Mant Malanoma（哥伦布）的人：繁殖，开放，标签，咆哮的第三阶段试验。 oncol lance 2018; 19（5）：603-615。 doi：10.1016/ s1470-2045（18）30142-6 6。 fs Hodi，O'Day SJ，McDermott DF和Al。 随着水的转移性而改善了生存率。 n Engel J Med 2010; 363（8）：711-723。 doi： Wolchok JD，FS Hodi，Weber JS和Al。 Hypolymmubab的开发：用于治疗黑色素瘤广告的免疫治疗新闻。 Ann N和Sci Acad 2013; 1291（1）：1-13。2002; 417（6892）：949-954。doi：10.1038/天然 div>BRAF和NRAS突变法规，并回答广告黑色素瘤中的该线程。JCO2022（6）：1-11。doi：10,1200/ po.22,00018 3。 div>PB Chapman，Hauschild A，Robert C和Al。 通过BRAF V600E突变改善了生存。 n Engel J Med 2011; 364（26）：2507-2516。 doi：10.1056/hloct1 完整的JA，KB KB，L和Al。 BRAF V600 - 突变体中的生存，用莫拉菲尼治疗的黑色素瘤。 n Engel J Med 2012; 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与 BRAF 和 BRAF/MEK 抑制剂相关的心血管不良事件：使用两个大型国家登记处进行横断面和纵向分析
摘要背景：单独使用 BRAF 抑制剂与联合使用 BRAF/MEK 抑制剂相关的心血管不良事件 (CVAE) 尚不完全清楚。方法：本研究包括所有接受 BRAF 抑制剂（vemurafenib、dabrafenib、encorafenib）或联合使用 BRAF/MEK 抑制剂（vemurafenib/cobimetinib；dabrafenib/trametinib；encorafenib/binimetinib）的成年患者。我们利用了 2011 年至 2018 年的横断面 FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 和纵向 Truven Health Analytics/IBM MarketScan 数据库。使用调整回归技术研究了各种 CVAE，包括动脉高血压、心力衰竭 (HF) 和静脉血栓栓塞症 (VTE)。结果：在 FAERS 中，报告了 7752 例不良事件（40% 为 BRAF，60% 为 BRAF/MEK）。中位年龄为 60 岁（IQR 49–69），其中 45% 为女性，97% 患有黑色素瘤。其中 567 例（7.4%）为心血管不良事件（死亡率 19%）。与单药治疗相比，联合治疗与 HF 风险增加相关（报告比值比 [ROR] = 1.62（CI = 1.14–2.30）；p = 0.007）、动脉
靶向 BRAF 通路治疗低级别浆液性卵巢癌
在包括卵巢癌在内的多种肿瘤实体中都检测到了编码 RAS-RAF-MEK-ERK 通路蛋白的基因突变。近年来，已经开发出了几种该通路的抑制剂，目前正在不同的临床试验中评估其抗肿瘤潜力。低级别浆液性卵巢癌是一种罕见的妇科肿瘤，与一般卵巢癌人群相比，其总体生存率较高，但对常规化疗的耐药性令人担忧。低级别浆液性卵巢癌的临床行为反映了与高级别浆液性癌不同的基因谱：KRAS / BRAF 突变。BRAF 抑制剂作为单一药物被批准用于治疗 BRAF 突变肿瘤。尽管如此，许多患者仍面临疾病进展。对 BRAF 抑制剂治疗耐药机制的了解以及临床前研究表明 BRAF 和丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂联合治疗比 BRAF 抑制剂单药治疗延迟了耐药性的发生，导致了联合治疗的临床研究。本文旨在回顾 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗卵巢癌的疗效和安全性，特别是针对低级别浆液性卵巢癌。
BRAF 突变癌症的临床、基因组和转录组学概况
与阿斯利康公司合作开展加拿大基因组蛋白质组学研究。April Rose 就业：默克公司，接受者：直系亲属 股票和其他所有权利益：直系亲属拥有默克公司 咨询或顾问角色：EMD Serono、高级加速器应用/诺华研究资金：加拿大卫生研究院 (CIHR)、加拿大癌症协会、征服癌症基金会、犹太总医院基金会、TransMedTech 研究所、加拿大创新基金会、阿斯利康加拿大公司、默克公司、辉瑞公司、西雅图遗传学公司，其余作者没有利益冲突需要声明。
增强 BRAF Wild 中的 MEK 抑制剂 E cacy
降低超过 90%（平均效果 99%，[97-100%]，平均 EC50 47.8±17.6 nM），而曲美替尼或 CuET 单药治疗的抑制率分别为 50% 和不到 72%（平均效果 66%，[56-72%]，平均 EC50 58.2±6.1 nM）。综合起来，在曲美替尼中添加 CuET 三天后导致 BRAF WT 黑色素瘤细胞的细胞活力完全被抑制（图 2B 和 C，补充图 2A）。在活细胞成像实验中，组合增强的细胞毒作用在 24 小时后显而易见（数据未显示）。值得注意的是，角质形成细胞、成纤维细胞和黑色素细胞等正常皮肤细胞的生长受到 MEKi 的抑制，但经过三天额外的 CuET 治疗后，其活力没有进一步降低（补充图 2B）。
BRAF 突变黑色素瘤治疗的长期结果...
摘要 大约 50% 的黑色素瘤都含有激活性 BRAF 突变。对于患有此类体细胞变异的晚期黑色素瘤患者，可以应用 BRAF 和 MEK 抑制剂联合靶向治疗，以显著提高生存概率。然而，耐药机制以及阴性预测生物标志物（乳酸脱氢酶水平升高、转移性器官疾病部位数量多、脑转移）仍然是治疗黑色素瘤患者的主要问题。最近有报道称，未经治疗的患者在接受 5 年联合靶向治疗后，总生存率 (OS) 达到 34%，具有里程碑意义。另一方面，携带 BRAF 突变并接受伊匹单抗加纳武单抗一线免疫检查点阻断的患者 5 年 OS 率为 60%。根据这些数据，黑色素瘤患者可以达到长期生存，但这是否等同于转移性黑色素瘤的真正治愈仍不清楚。在这篇综述中，我们总结了针对携带激活 BRAF 突变的晚期黑色素瘤的联合靶向治疗和免疫治疗的最新结果，并讨论了基线特征对长期结果的影响。
肿瘤科 – BRAF 和 MEK 抑制剂首选专科管理政策
使用说明 以下承保政策适用于 Cigna 公司管理的健康福利计划。某些 Cigna 公司和/或业务线仅向客户提供使用情况审查服务，并不作出承保决定。对标准福利计划语言和承保决定的引用不适用于这些客户。承保政策旨在为解释 Cigna 公司管理的某些标准福利计划提供指导。请注意，客户的特定福利计划文件 [团体服务协议、承保证明、承保证书、计划概要 (SPD) 或类似计划文件] 的条款可能与这些承保政策所依据的标准福利计划有很大不同。例如，客户的福利计划文件可能包含与承保政策中涉及的主题相关的特定排除条款。如果发生冲突，客户的福利计划文件始终优先于承保政策中的信息。在没有控制联邦或州承保要求的情况下，福利最终由适用福利计划文件的条款决定。在每个特定情况下，承保范围的确定都需要考虑 1) 服务日期生效的适用福利计划文件的条款；2) 任何适用法律/法规；3) 任何相关附属源材料，包括承保政策；4) 特定情况的具体事实。每个承保请求都应根据其自身情况进行审查。医疗主任应运用临床判断，并酌情做出个人承保决定。承保政策仅与健康福利计划的管理有关。承保政策不是治疗建议，绝不能用作治疗指南。在某些市场，委托供应商指南可用于支持医疗必要性和其他承保范围确定。Cigna 国家处方集承保范围：
检查点或 BRAF/MEK 抑制剂对黑色素瘤脑转移瘤的治疗排序
Paolo A. Ascierto，医学博士1MarioMandalà，MD，2,3 Pier Francesco Ferrucci，MD，Massimo Guidoboni，MD，5 Piotr Rutkowski，MD，Ph.D.，6 Virginia Ferraresi，Md Ika Richtig，医学博士，彼得罗·Quaglino（MD），MD，13CélesteLebbé，MD，Ph.D.，14 Hildur Helgadottir，MD，Ph.D。 AO，MD，博士，21 Alessandro Marco Minisini，MD，Ph.D.，22 Sabino de Placido，MD，Miguel F. Sanmamed，MD，Ph.D.，24 Milena Casula，Ph.D。 ICO Mallardo博士，1 Miriam Paone，MS，1 Maria Grazia Vitale，MD，1 Ignacio Melero，MD，Ph.D。Diana Giannarelli，MS，29 Giuseppe
新目标疗法的不良事件，BRAF和MEK ...
不良事件，例如中性粒细胞减少症（16％），贫血（38％），淋巴细胞减少症（28％），血小板细胞减少症（10％）和血清ALT（28％），ALP（19-25％）和AST（21％）使用BRAF抑制剂时已记录。7使用简单且广泛使用的Naranjo量表的分析对于评估药物导致不良事件的可能性很有用。该量表使用问卷调查表，其中包括基于因果关系时间框架的10个问题，并在拒绝药物后的反应以提高概率分数。8的分数> 9被解释为“确定”，这意味着该药物很有可能导致不良事件，而低于9的分数被解释为“可能”，“可能”，“可能”或“可疑”。 8本文所述的案例使临床医生能够在实践中更多地了解这些新药物对患者的影响以及Naranjo量表的使用。