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靶向 BRAF 通路治疗低级别浆液性卵巢癌
在包括卵巢癌在内的多种肿瘤实体中都检测到了编码 RAS-RAF-MEK-ERK 通路蛋白的基因突变。近年来，已经开发出了几种该通路的抑制剂，目前正在不同的临床试验中评估其抗肿瘤潜力。低级别浆液性卵巢癌是一种罕见的妇科肿瘤，与一般卵巢癌人群相比，其总体生存率较高，但对常规化疗的耐药性令人担忧。低级别浆液性卵巢癌的临床行为反映了与高级别浆液性癌不同的基因谱：KRAS / BRAF 突变。BRAF 抑制剂作为单一药物被批准用于治疗 BRAF 突变肿瘤。尽管如此，许多患者仍面临疾病进展。对 BRAF 抑制剂治疗耐药机制的了解以及临床前研究表明 BRAF 和丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂联合治疗比 BRAF 抑制剂单药治疗延迟了耐药性的发生，导致了联合治疗的临床研究。本文旨在回顾 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗卵巢癌的疗效和安全性，特别是针对低级别浆液性卵巢癌。
斑馬魚@巴斯
斑马鱼@巴斯 您是否和我们一样对斑马鱼研究充满热情？您想在联合国教科文组织世界遗产城市生活和工作吗？ https://whc.unesco.org/en/list/428/ 那就来巴斯大学吧，巴斯大学是一所全球排名前 150 的大学（QS 2025） https://www.topuniversities.com/qs-top-uni-wur 我们的研究人员 Philip Ingham 教授 FRS Philip 在英国率先使用斑马鱼作为模型生物，早在 1980 年代就在牛津大学建立了第一个斑马鱼研究实验室。从那时起，他在 CRUK 伦敦研究所、谢菲尔德大学和埃克塞特大学以及新加坡李光前医学院建立了设施。他曾担任国际斑马鱼学会主席和斑马鱼疾病模型学会副主席，在 Hedgehog 信号通路和斑马鱼骨骼肌发育方面做出了重要发现。他于 2005 年荣获遗传学会奖章，并于 2014 年荣获 BSDB 沃丁顿奖章。罗伯特·凯尔什教授罗伯特在剑桥大学学习进化发育生物学，后与图宾根马克斯物理研究所的 Christiane Nüsslein-Volhard 和俄勒冈大学的 Judith Eisen 一起从事斑马鱼博士后研究。他的研究重点是神经嵴细胞的发育，特别是命运决定。他采用了从 CRSPR-Cas9 介导的基因组编辑到数学建模等一系列方法来剖析转录因子及其相关基因调控网络在选择和平衡命运决定中的作用。去年，他的研究成果获得了国际色素细胞学会联合会 (IFPCS) 的 2023 年迈伦·戈登奖巴斯全球讲席教授 Steven Farber Steve 是约翰霍普金斯大学脂质代谢和功能领域的世界知名专家，他因客座教授的身份定期来巴斯访问。获得电气工程学位后，Steve 在麻省理工学院学习神经生物学，探索胆碱能脑区神经递质和膜磷脂合成之间的平衡。在卡内基研究所 Marnie Halpern 实验室从事博士后研究期间，他率先使用斑马鱼进行脂质生物学研究。他研究的一个主要主题是开发工具，以研究完整组织和器官中脂质的细胞生物学，而这种方式以前只能在培养细胞或酵母中实现。副教授 Vasanta Subramanian 以研究哺乳动物发育而闻名，她从哥廷根 MPI Peter Gruss 实验室的研究员开始研究哺乳动物发育，Vasanta 拥有更多
结肠直肠癌的 KRAS、NRAS 和 BRAF 变异分析和 MicroRNA 表达测试
Sorich (2015) 发表了一项系统评价和荟萃分析，纳入了 9 项 RCT，包括 5948 名转移性结直肠癌患者，评估了 KRAS 外显子 2 变异和新 RAS 变异，新 RAS 变异定义为 KRAS 外显子 3 和 4 以及 NRAS 外显子 2、3 和 4 的变异。[17] NRAS 外显子 2、3 和 4 变异的患病率为 0.5% 至 4.8%，与 KRAS 外显子 3 和 4 变异的患病率相似，后者在肿瘤中的患病率为 4.3% 至 6.7%。汇总数据表明，与具有这些变异的肿瘤相比，使用抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb) 治疗没有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤具有明显更好的 PFS (p<0.001) 和 OS (p=0.008)。此外，与新 RAS 变异相比，具有 KRAS 外显子 2 变异的肿瘤的 PFS 或 OS 没有差异。这些结果在不同的抗 EGFR mAb 药物、治疗方法和化疗之间是一致的。在具有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤中使用抗 EGFR mAb 药物没有观察到 PFS 或 OS 益处 (p>0.05)。根据这些结果，作者得出结论，大约 53% 的转移性结直肠肿瘤（约 42% 具有 KRAS 外显子 2，约 11% 具有新的 RAS 变体）不太可能对抗 EGFR mAb 疗法产生积极反应。这项汇总数据分析的结果表明，NRAS 变体结果可用于指导转移性结直肠肿瘤患者的治疗决策，因为具有 NRAS 变体的患者不太可能从抗 EGFR mAb 疗法中受益。
高水平的可溶性CD73公开了对BRAF的抗性...
黑色素瘤细胞表达产生细胞外免疫抑制腺苷的高水平OCD73。CD73表达的变化发生在响应肿瘤环境的效果上，导致肿瘤表型可塑性和治疗性抗性。以前，我们已经观察到，CD73表达可以在响应营养应激的情况下在SURACEO-甲状腺瘤细胞上上调。在这里，我们探索了黑色素瘤细胞在低营养物利用率下释放可溶性CD73的机制，以及是否通过针对原始癌细胞B-RA（BRAF）的试剂来释放可溶性CD73。我们weouncount，饥饿的黑色素瘤细胞可以释放高水平的OCD73，能够将AMP转化为腺苷，并且通过选择性CD73抑制剂APCP或PSB-12489消除了这种活性。释放OCD73rom黑色素瘤细胞由基质金属蛋白酶MMP-9介导。的确，MMP-9抑制剂显着降低了OCD73的水平，而其SURACE水平会增加。orelevance，黑色素瘤细胞，具有激活的BRAF突变，在用dabraenib或vemuraenib处理后，表现出强大的降低OCD73细胞表达，并释放到细胞外空间中的OCD73降低。相反，黑色素瘤细胞对达布拉烯的抗性表现出高表达O膜结合的CD73和可溶性CD73释放到培养基中。总而言之，我们的数据表明CD73释放了黑色素瘤细胞。表达OCD73与对BRAF抑制剂的反应有关。黑色素瘤细胞产生对dabraenib的抗性显示出表达增加的OCD73，其中包括可溶性CD73释放的rom细胞，这表明CD73参与获得对治疗的耐药性。
BRAF 抑制剂的脱靶会破坏内皮信号传导和血管屏障功能
针对突变型 BRAF 的靶向疗法与 MEK 抑制剂 (MEKi) 联合使用可有效治疗晚期黑色素瘤。然而，治疗成功率会受到耐药性和不良事件 (AE) 的影响。已获批准的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 表现出高水平的靶标混杂性，这可能会导致这些影响。血管内壁与高血浆浓度的 BRAFi 直接接触，但抑制剂对这种细胞类型的影响尚不清楚。因此，我们旨在描述血管内皮对已获批准的黑色素瘤 BRAFi 的反应。我们发现临床批准的 BRAFi 诱导了内皮 MAPK 信号的矛盾激活。此外，磷酸化蛋白质组学显示每种抑制剂都有不同的脱靶组。使用维莫非尼和下一代二聚化抑制剂 PLX8394 治疗后，内皮屏障功能和连接完整性受损，但使用达拉非尼或恩科拉非尼则没有。总之，这些发现有助于深入了解 BRAFi 对内皮信号和功能产生的惊人不同副作用。更好地了解脱靶效应有助于确定不良反应背后的分子机制，并指导 BRAF 突变型黑色素瘤疗法的持续发展。
ono获得Braftovi®和Mektovi®的批准，用于扩大日本新指示的扩展
与成年人相结合，通常针对成年人，每天两次口服45 mg encorafenib。根据患者的状况，应减少剂量。<不可切除的晚期或复发性结直肠癌，其BRAF突变在化学疗法后进行了>
通过传统和生物技术方法提高了果树种类的营养质量
1位PISA PISA大学转化研究和新技术系；比萨比桑大学医院2号医学肿瘤学单位； 3罗马萨皮恩扎大学实验医学系； 4威尼托肿瘤学研究所IOV IOV -IRCCS，PADUA； 5 IRCCS基金会国家癌症研究所的医学肿瘤学系； 6医学肿瘤科，综合癌症中心，罗马大学多克林大学基金会Agostino Gemelli Irccs； 7医学肿瘤科，罗马天主教大学的圣心； 8 Ravenna Ausl Romagna的Ravenna医院肿瘤科； 9罗马大学校园Bio-Medico大学医学肿瘤学系； 10医学肿瘤科，IRCCS Romagna肿瘤研究研究所（IRST）“ Dino Amadori”，Meldola； 11临床肿瘤学，临床和分子科学系，马尔马尔市理工大学，托莱特·迪安科纳，安科纳； 12临床肿瘤学，Ancona Marche的医院大学； 13 Cagliari Cagliari大学医院医学肿瘤学； 14 Cagliari Cagliari大学医学肿瘤学； 15都灵大学医学院医学肿瘤学系，Candiolo癌症研究所，FPO，IRCCS，Candiolo，都灵； 16 IRCCS Humanitas Research Hospital，Humanitas Cancer Center，Rozzano，Rozzano，米兰，意大利，医学肿瘤学和血液学部门1位PISA PISA大学转化研究和新技术系；比萨比桑大学医院2号医学肿瘤学单位； 3罗马萨皮恩扎大学实验医学系； 4威尼托肿瘤学研究所IOV IOV -IRCCS，PADUA； 5 IRCCS基金会国家癌症研究所的医学肿瘤学系； 6医学肿瘤科，综合癌症中心，罗马大学多克林大学基金会Agostino Gemelli Irccs； 7医学肿瘤科，罗马天主教大学的圣心； 8 Ravenna Ausl Romagna的Ravenna医院肿瘤科； 9罗马大学校园Bio-Medico大学医学肿瘤学系； 10医学肿瘤科，IRCCS Romagna肿瘤研究研究所（IRST）“ Dino Amadori”，Meldola； 11临床肿瘤学，临床和分子科学系，马尔马尔市理工大学，托莱特·迪安科纳，安科纳； 12临床肿瘤学，Ancona Marche的医院大学； 13 Cagliari Cagliari大学医院医学肿瘤学； 14 Cagliari Cagliari大学医学肿瘤学； 15都灵大学医学院医学肿瘤学系，Candiolo癌症研究所，FPO，IRCCS，Candiolo，都灵； 16 IRCCS Humanitas Research Hospital，Humanitas Cancer Center，Rozzano，Rozzano，米兰，意大利，医学肿瘤学和血液学部门
BRAF 抑制剂肿瘤靶向治疗可募集激活的树突状细胞来增强黑色素瘤的肿瘤免疫力
摘要 背景 肿瘤靶向治疗可显著减少肿瘤，但耐药性的出现限制了患者的长期生存益处。关于髓系细胞网络，尤其是树突状细胞 (DC) 在肿瘤靶向治疗中的作用的信息很少。方法在这里，我们使用高维多色流式细胞术结合多重免疫组织化学技术，研究了 D4M.3A 临床前黑色素瘤小鼠模型（携带 V-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B (BRAF) V600E 突变）中肿瘤微环境 (TME) 和肿瘤引流淋巴结 (LN) 中治疗介导的免疫改变。辅以 RNA 测序和细胞因子定量来表征肿瘤的免疫状态。通过消耗荷瘤小鼠的 CD4 + 或 CD8 + T 细胞，研究了 T 细胞在肿瘤靶向治疗中的重要性。通过进行体内 T 细胞增殖试验来表征肿瘤抗原特异性 T 细胞反应，并使用缺乏 cDC1 的 Batf3 −/− 小鼠评估常规 1 型 DC (cDC1) 在肿瘤靶向治疗期间对 T 细胞免疫的贡献。结果我们的研究结果表明，BRAF 抑制剂疗法增加了肿瘤的免疫原性，这反映在与免疫激活相关的基因的上调上。T 细胞发炎的 TME 包含更多数量的激活 cDC1 和 cDC2，但也包含表达 CCR2 的炎性单核细胞。同时，肿瘤靶向治疗提高了肿瘤引流淋巴结中迁移、激活的 DC 亚群的频率。更重要的是，我们在肿瘤和淋巴结中发现了一个表达 Fc γ 受体 I (Fc γ RI)/CD64 的 cDC2 群体，其显示高水平的 CD40 和 CCR7，表明参与 T 细胞介导的肿瘤免疫。 cDC2 的重要性在于，在 cDC1 缺陷小鼠模型中，治疗反应仅部分丧失。CD4 + 和 CD8 + T 细胞对于治疗反应至关重要，因为它们各自的耗竭会损害治疗
用BRAF抑制剂招募型肿瘤靶向疗法激活了树突状细胞，以促进黑色素瘤的肿瘤免疫力
抽象的背景肿瘤靶向疗法会引起令人印象深刻的肿瘤消退，但耐药的出现限制了患者的长期生存益处。几乎没有有关髓样细胞网络的作用，尤其是在肿瘤靶向治疗过程中的树突状细胞（DC）的信息。方法，我们研究了肿瘤微环境（TME）（TME）和DYMM.3A临床瘤小鼠模型中的治疗介导的免疫学变化（TME）和淋巴结淋巴结（LN）（LN）（使用V-Raf Merine sarcoma sarcomAcomAcomAcomAcomAma viral Oncogene vyry b（braf）v600e v600e vyror intertortiation from-dimantiation frout in Cymantion v600e v600e vyror intertination cy in多重免疫组织化学。这与RNA测序和细胞因子定量相辅相成，以表征肿瘤的免疫状态。通过在肿瘤小鼠中耗尽CD4 +或CD8 + T细胞来研究T细胞在肿瘤靶向治疗过程中的重要性。肿瘤抗原特异性T细胞反应的特征是在体内T细胞增殖测定中进行，并使用缺乏CDC1的BATF3 - / - 小鼠评估常规1型DC（CDC1）对肿瘤靶向治疗期间T细胞免疫的贡献。结果我们的发现表明，BRAF抑制剂治疗增加了肿瘤免疫原性，这反映了与免疫激活相关的基因上调。T细胞增添的TME包含更高数量的活化的CDC1和CDC2，还包含表达CCR2的单核细胞。同时，靶向肿瘤的治疗增强了肿瘤排出的LN迁移，活化的DC亚群的频率。更重要的是，我们在肿瘤和LN中确定了表达FC伽马受体I（FCγRI）/CD64的CDC2群体，该群体显示出高水平的CD40和CCR7，表明参与T细胞介导的肿瘤免疫。仅在CDC1缺陷小鼠模型中仅部分损失治疗反应而强调了CDC2的重要性。CD4 +和CD8 + T细胞对于治疗反应都是必不可少的，因为它们各自的耗竭受损的治疗
FAK抑制与RAF/MEK夹具Avutometinib相结合，克服了对BRAF和MEK
虽然BRAFV600E黑色素瘤Yumm 1.7合成肿瘤未能对ICI疗法做出反应，但添加了Avutometinib±Faki抑制了肿瘤的生长。我们观察到，用ICI + Avutometinib治疗的肿瘤最终产生了抗药性并逃脱了生长抑制，但是用ICI +合并的Avutometinib和Faki治疗的肿瘤表现出耐用的治疗反应，通常具有完全肿瘤的消退。