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World File Search SystemBRAF
DCC-3084 是一种 RAF 二聚体抑制剂，可广泛抑制 BRAF I、II、III 类、BRAF 融合和 RAS 驱动的实体瘤，从而导致
ARAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤；ATP，三磷酸腺苷；AUC，浓度时间曲线下面积；AUC 0–last，从时间 0 到最后测量浓度的 AUC；BCRP，乳腺癌耐药蛋白转运蛋白；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CNS，中枢神经系统；CRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf；CSF，脑脊液；DFG，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸；DMSO，二甲基亚砜；ELISA，酶联免疫吸附试验；ERK，细胞外信号调节激酶；GTP，三磷酸鸟苷；hrs，小时；IC 50，半数最大抑制浓度； Kp uu，非结合分配系数（游离脑浓度/游离血浆浓度）；KRAS，Kirsten RAS；M，摩尔；MDR1，多药耐药突变转运体；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NRAS，神经母细胞瘤 RAS；PERK，蛋白激酶 R 样内质网激酶；PK，药代动力学；po，口服；pRSK，磷酸化 RSK；QD，每日一次；RAF，快速加速性纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白；RSK，核糖体 s6 激酶；SEM，均值标准误差；t 1/2，半衰期；TGI，肿瘤生长抑制；T. sol，热力学溶解度；WT，野生型。
结肠直肠癌的 KRAS、NRAS 和 BRAF 变异分析和 MicroRNA 表达测试
Sorich (2015) 发表了一项系统评价和荟萃分析，纳入了 9 项 RCT，包括 5948 名转移性结直肠癌患者，评估了 KRAS 外显子 2 变异和新 RAS 变异，新 RAS 变异定义为 KRAS 外显子 3 和 4 以及 NRAS 外显子 2、3 和 4 的变异。[17] NRAS 外显子 2、3 和 4 变异的患病率为 0.5% 至 4.8%，与 KRAS 外显子 3 和 4 变异的患病率相似，后者在肿瘤中的患病率为 4.3% 至 6.7%。汇总数据表明，与具有这些变异的肿瘤相比，使用抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb) 治疗没有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤具有明显更好的 PFS (p<0.001) 和 OS (p=0.008)。此外，与新 RAS 变异相比，具有 KRAS 外显子 2 变异的肿瘤的 PFS 或 OS 没有差异。这些结果在不同的抗 EGFR mAb 药物、治疗方法和化疗之间是一致的。在具有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤中使用抗 EGFR mAb 药物没有观察到 PFS 或 OS 益处 (p>0.05)。根据这些结果，作者得出结论，大约 53% 的转移性结直肠肿瘤（约 42% 具有 KRAS 外显子 2，约 11% 具有新的 RAS 变体）不太可能对抗 EGFR mAb 疗法产生积极反应。这项汇总数据分析的结果表明，NRAS 变体结果可用于指导转移性结直肠肿瘤患者的治疗决策，因为具有 NRAS 变体的患者不太可能从抗 EGFR mAb 疗法中受益。
II型泛-RAF抑制剂Tovorafenib在BRAF-融合黑色素瘤中的临床活性
1。Hutchinson Ke等。Clin Cancer Res。 2013; 19（24）：6696-6702。 2。 Botton，T。等。 CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Clin Cancer Res。2013; 19（24）：6696-6702。 2。 Botton，T。等。 CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。2013; 19（24）：6696-6702。2。Botton，T。等。 CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Botton，T。等。CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。CellRep。2019; 29（3）：573-588。3。Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Sun Y等。Neuro oncol。2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。2017; 19（6）：774-785。4。Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Olszanski等。Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Ann Oncol。2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。2017; 28（Suppl_5）：Abstr。4583。5。Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Kilburn L等。Neuro oncol。2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。6。Wright K等。Neuro oncol。2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。7。提供K等。海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。
达拉非尼-帕比司他盐：提高 BRAF 黑色素瘤细胞的溶解速度和抑制作用
摘要：组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 帕比司他 (PAN) 和 b-快速加速纤维肉瘤 (BRAF) 抑制剂达拉非尼 (DBF) 的药物 - 药物盐共晶体的共结晶，得到双药物盐的单晶体，该单晶体由 12 元环结构中离子化的帕比司他铵供体和达拉非尼磺酰胺阴离子受体之间的 N + - H ··· O 和 N + - H ··· N - 氢键稳定。与水性酸性介质中的单个药物相比，通过盐组合可实现两种药物的更快溶解速度。在胃液 pH 1.2（0.1 N HCl）下，在 T max 小于 20 分钟时，溶出速率的峰值浓度（C max）为：PAN 约 310 mg cm − 2 min − 1，DBF 约 240 mg cm − 2 min − 1，而纯药物的溶出值分别为 10 和 80 mg cm − 2 min − 1。在 BRAF V600E 黑色素瘤细胞 Sk-Mel28 中分析了新型快速溶解盐 DBF − · PAN +。与单独的 PAN（45.3 ± 12.0 nM）相比，DBF − · PAN + 将剂量反应从微摩尔浓度降低到纳摩尔浓度，并将 IC 50（21.9 ± 7.2 nM）降低了一半。黑色素瘤细胞的溶解度增强和存活率降低表明新型 DBF − · PAN + 盐在临床评估中具有潜力。
多形肺癌对用BRAF和MEK抑制剂治疗的反应：病例报告
多形癌是用细胞毒性剂治疗的最困难的非小细胞肺癌之一。肺切除后的早期复发很常见，预后很差。在此，我们报告了通过分子靶向有效治疗的多态性癌的病例。一名80岁的男子在左下叶切除术中六个月内复发，用于病理学期IIB多形癌。最初的治疗方法包括卡泊粉，pemetrexed和pembrolizumab，以及阿片类药物（因癌性胸膜炎和骨转移而引起的严重疼痛）和家居氧疗法。通过全基因组测序检测BRAF突变（V600E）后，将处理转换为Dabrafenib（BRAF抑制剂）和Trametinib（MEK抑制剂）。一个月后，先前观察到的胸腔积液消失了，放射学肺部发现正常。患者的疼痛减轻，减少阿片类药物剂量，并停止家庭氧疗法。这种情况已维持大约九个月；但是，患者在治疗11个月后死亡。尽管控制肺多形性癌的挑战是具有挑战性的，但目前的病例说明了BRAF和MEK抑制剂在BRAF突变的情况下的有效性，甚至是涉及八十多岁的人的有效性。
RAS 和 BRAF 基因作为个性化结直肠癌治疗的生物标志物和靶点：最新进展
结直肠癌 (CRC) 仍然是最常见的癌症之一，并且发病率一直呈上升趋势。它也是全球最致命的疾病之一，是癌症相关死亡的第三大原因。根据分期和疾病状况，CRC 可通过手术、化疗、放疗、免疫疗法或联合疗法治疗。然而，这些疗法的效果不佳且有不良副作用，因此人们正在不断努力探索新型治疗方式。在 CRC 的亚型中，KRAS、BRAF 和 NRAS 突变的 CRC 分别占总病例的约 43%、10% 和 3%。这些突变与肿瘤进展和抗表皮生长因子受体 (EGFR) 治疗耐药性有关。由于它们在 CRC 中的重要作用，这些基因已成为开发新疗法的靶点。在本文中，我们讨论了针对这些突变基因的 CRC 的当前和未来治疗方法，由于 CRC 中突变发生率较高，我们将更多地关注 KRAS 和 BRAF。
与免疫检查点抑制剂和 BRAF/MEK 抑制剂治疗相关的腹泻和结肠炎
腹泻和结肠炎是使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的常见不良事件 (AE)，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂 [1-3]。靶向疗法，例如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 B-Raf (BRAF) 抑制剂和选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK)，已用于治疗具有激活丝裂原活化蛋白激酶途径突变的特定癌症患者 [4-7]。美国食品药品监督管理局已批准多种 BRAF 和 MEK 抑制剂组合用于治疗具有 BRAF 突变的黑色素瘤、肺癌、结肠癌或甲状腺癌患者 [6-7]。在临床试验中，胃肠道不良反应（包括腹泻、腹痛、恶心和呕吐）很常见，并且联合使用 BRAF 和 MEK 抑制剂的患者比单独使用其中一种药物的患者更严重 [6-8]。BRAF 和 MEK 抑制剂诱发胃肠道炎症的机制
BRAF 突变转移性结直肠癌的联合靶向治疗：我们已经到达终点了吗？
临时疗效、安全性和亚组分析表明，encorafenib 加西妥昔单抗 (9.3 个月；95% CI：8.0–11.3) 的中位总生存期 (mOS) [风险比 (HR) =0.60；95% 置信区间 (CI)：0.48–0.77] 显著改善，而对照组 (5.9 个月；95% CI：5.1–7.1) 则未达到这一水平。如前所述，在 encorafenib-西妥昔单抗中添加 binimetinib 并未进一步改善结果，mOS 均为 9.3 个月 (95% CI：8.2–10.8)。与对照组相比，encorafenib-西妥昔单抗组合疗法在所有亚组中的 mOS 均较优。恩科拉非尼-西妥昔单抗的确诊客观缓解率 (ORR) 为 20%，恩科拉非尼-西妥昔单抗-比尼替尼为 27%，对照组为 1.8%。此外，与标准治疗组相比，恩科拉非尼-西妥昔单抗组合可显著改善患者报告的生活质量评估 (16)。在毒性方面，两种研究组合均被认为是可以耐受的，但双联组合比三联组合和对照组更佳，≥ 3 级不良事件发生率分别为 57%、66% 和 64% (1)。有趣的是，与之前报告的单药恩科拉非尼或西妥昔单抗相比，恩科拉非尼和西妥昔单抗组合的皮肤病不良事件发生的频率和严重程度明显降低。接受 encorafenib-西妥昔单抗治疗的患者中，仅 5% 报告出现任何级别的掌跖红肿感觉异常综合征，而接受单一药物 encorafenib 治疗的患者中有 67% 报告出现这种不良事件，接受西妥昔单抗治疗的患者中有 82% 出现任何级别的丘疹脓疱性皮疹，而接受 encorafenib-西妥昔单抗治疗的患者中有 45% 出现痤疮样皮炎或任何其他形式的皮疹 (1,17,18)。此外，≥ 3 级皮疹、掌跖红肿感觉异常综合征或痤疮样皮炎的发生率仅为 1%，而接受西妥昔单抗单药治疗的患者中发生率 >20% (1,18)。BRAF 抑制剂和抗 EGFR 靶向抗体对彼此的皮肤毒性具有明显的保护作用，这似乎与这些药物在健康 BRAF 野生型皮肤组织中的相反作用一致。抗 EGFR 抗体也会抑制皮肤组织中的 MAPK 信号传导，从而引起皮肤不良事件，而 BRAF 抑制剂则通过矛盾地激活 MAPK 通路来抵消这种影响，因此联合使用时可能会降低皮肤毒性 (19,10)。
通过剂量调整确保重症患者的抗生素靶浓度
黑色素瘤是一种放射性癌症。黑色素瘤放射性可能是由于几个因素，例如色素沉着，抗氧化剂防御和高脱氧核糖核酸（DNA）修复功效。然而，辐照诱导RTK的细胞内易位，包括CMET，它调节对DNA损伤激活蛋白质的反应并促进DNA修复。相应地，我们假设共同靶向的DNA修复（PARP-1）和相关激活的RTK，尤其是C-MET，可能会使野生型B-RAF原始癌，丝氨酸/苏氨酸激酶（WTBRAF）梅拉瘤呈hird-type B-RAF原始型原型，其中RTK经常上升。首先，我们发现PARP-1在黑色素瘤细胞系中高度表达。Olaparib或其KO抑制PARP-1抑制了黑色素瘤细胞对放射疗法（RT）的敏感性。同样，克唑替尼或其KO放射敏感的特异性抑制作用使黑色素瘤细胞系抑制。从机械上讲，我们表明RT会导致C-MET核易位与PARP-1相互作用，从而促进其活性。这可以通过C-MET抑制来逆转。因此，与C-MET和PARP-1抑制相关的RT不仅会对肿瘤生长抑制作用产生协同作用，而且在治疗后所有动物的肿瘤再生控制中也产生了协同作用。因此，我们表明在WTBRAF黑色素瘤中，将PARP和C-MET抑制与RT结合起来似乎是一种有希望的治疗方法。
晚期黑色素瘤靶向 BRAF/MEK 治疗失败后 PARP 抑制剂治疗的疗效
靶向治疗和免疫治疗的现代进步显著改善了晚期黑色素瘤的生存结果；然而，仍然需要新的方法来克服疾病进展和治疗耐药性。近年来，PARPi 疗法作为单一方案和与其他黑色素瘤疗法联合使用都显示出巨大的前景。在这里，我们描述了三例独特的 BRAF V600 突变晚期黑色素瘤病例，这些黑色素瘤在靶向 BRAF/MEK 药物治疗后进展，随后对组合 PARPi 和 BRAF/MEK 抑制剂表现出部分或接近完全的反应。这凸显了这种组合方法的潜在协同作用及其作为对靶向和/或免疫疗法有抵抗力的晚期黑色素瘤患者的治疗选择的疗效。需要进行前瞻性临床试验，在更大的黑色素瘤队列中探索这种协同作用，以研究这种组合治疗难治性晚期黑色素瘤。