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针对 BRAF 突变胆道癌
随机 III 期 BIL-CAP 试验的最新有争议的结果支持使用辅助卡培他滨，因为与单独观察相比，实验组的 OS 更长（分别为 53 个月和 36 个月，风险比 [HR] 0.75，95% CI 0.58-0.97；在预设的按方案分析中 P = 0.0028）。14 对于晚期 BTC 患者，继具有里程碑意义的 ABC-02 试验比较顺铂-吉西他滨 (CisGem) 双药与吉西他滨单药治疗后，一线全身化疗代表了目前的标准治疗方法。 15 根据这项针对 410 例 BTC 的 III 期试验结果，CisGem 报告称，与吉西他滨相比，该药物在总体人群以及不同解剖亚组中具有统计学上显著的 OS 优势（11.7 个月 vs. 8.1 个月，HR 0.64，95% CI 0.52-0.80；P < 0.001）。这些结果已得到日本 BT22 试验的证实，参考双药组的中位 OS 为 11.2 个月，而接受吉西他滨单药治疗的患者中位 OS 为 7.7 个月。16
BRAF V600E 突变的混合性大细胞神经内分泌癌和腺癌对靶向治疗有反应
背景肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略根据多个驱动癌基因进行细分。然而，神经内分泌肺癌，特别是大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的治疗并未改善。由于 LCNEC 的发生率低，其基因状态和体细胞突变检测在日常实践中的意义尚不清楚。2013 年，日本开展了全国性的个体化医疗肺癌基因组筛查项目（LC-SCRUM Japan），旨在为携带稀有基因的 NSCLC 患者开发分子靶向治疗方法。自 2019 年起，Onco-mine Dx Target test 多 CDx 系统已在日本晚期肺癌的多重基因检测中用于日常实践。因此，肺癌患者很可能接受体细胞突变检测。我们报告了一例携带 BRAF V600E 突变的 LCNEC 病例，该病例对达拉非尼和曲美替尼 (DT) 有反应。该病例证明了体细胞突变检测在 LCNEC 中的重要性。
重新利用黑色素瘤化学疗法以激活BRAF/MAPK抑制剂抗性黑色素瘤的炎症
1个黑色素瘤免疫学和肿瘤学小组，悉尼大学百年研究所，澳大利亚新南威尔士州Camperdown。2澳大利亚黑色素瘤学院，澳大利亚悉尼乌鸦巢，澳大利亚。 3中央临床学校，悉尼大学，澳大利亚新南威尔士州坎珀纳市，澳大利亚4彼得·麦卡勒姆癌症中心，澳大利亚维多利亚州墨尔本5彼得·麦卡卢姆爵士肿瘤学系，墨尔本大学，帕克维尔大学，维多利亚大学，澳大利亚维多利亚大学，澳大利亚帕克维尔大学，澳大利亚6号病理学。 7 Maurice Wilkins分子生物发现中心，新西兰奥克兰Symonds Street 3A级2级，麦格理大学医学，健康与人类科学学院生物医学科学系8。 9马萨诸塞州皮肤病学系皮肤生物学研究中心，哈佛大学综合医院2澳大利亚黑色素瘤学院，澳大利亚悉尼乌鸦巢，澳大利亚。3中央临床学校，悉尼大学，澳大利亚新南威尔士州坎珀纳市，澳大利亚4彼得·麦卡勒姆癌症中心，澳大利亚维多利亚州墨尔本5彼得·麦卡卢姆爵士肿瘤学系，墨尔本大学，帕克维尔大学，维多利亚大学，澳大利亚维多利亚大学，澳大利亚帕克维尔大学，澳大利亚6号病理学。7 Maurice Wilkins分子生物发现中心，新西兰奥克兰Symonds Street 3A级2级，麦格理大学医学，健康与人类科学学院生物医学科学系8。9马萨诸塞州皮肤病学系皮肤生物学研究中心，哈佛大学综合医院
miR-410-3p 由维莫非尼通过 ER 应激诱导，并导致黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药性
尽管黑色素瘤疗法取得了重大进展，但死亡率仍然很高。控制转录后基因表达的微小 RNA 在 BRAF 抑制剂耐药性的产生中发挥作用。该研究旨在评估 miR-410-3p 在维莫非尼 - BRAF 抑制剂反应中的作用。分析了 12 个原发性结节性黑色素瘤的 FFPE 组织样本。利用激光捕获显微切割技术分离肿瘤部分、瞬时组织和邻近健康组织。在人黑色素瘤细胞系 A375、G361 和 SK-MEL1 上进行体外实验。使用 MTT 法测定维莫非尼的 IC50。用 miR-410-3p 模拟物、抗 miR-410-3p 及其非靶向对照转染细胞。ER 应激由 thapsigargin 诱导。使用 qRT-PCR 测定分离 RNA 的表达。我们发现 miR-410-3p 在黑色素瘤组织中下调。维莫非尼可诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p 表达。miR-410-3p 水平上调会增加黑色素瘤细胞对维莫非尼的耐药性，而抑制 miR-410-3p 水平则可降低耐药性。内质网应激的诱导会增加 miR-410-3p 水平。miR-410-3p 在体外上调 AXL 的表达，并与 starBase 中的侵袭性表型标志物相关。该研究揭示了一种黑色素瘤耐药性的新机制。维莫非尼通过内质网应激诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p。它驱动细胞向侵袭性表型转变，从而对 BRAF 抑制产生反应和耐药性。
dabrafenib和trametinib治疗的功效，安全性和生活质量在中国BRAF
V600E突变是由基于组织的本地/中央合格测定法（经中国卫生当局批准）检测到的。其他关键纳入标准包括可测量的疾病，每个反应评估标准（recist 1.1）（7），先前对转移性NSCLC进行过治疗或未经处理的疾病，预期寿命≥3个月，而东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态（ECOG）绩效状态≤2。患者必须在接受铂类化疗或免疫检查点抑制剂后或之后表现出疾病进展，并且应接受不超过3行的全身疗法，包括至少一种先前的基于铂基化的化学疗法。表皮生长因子受体（EGFR）或促淋巴瘤激酶（ALK）突变的患者先前曾经接受过用EGFR或ALK抑制剂进行治疗。如果病变是有症状或治疗的，则将脑转移患者被排除，但在局部治疗后3周不稳定，或无症状且未治疗，但直径> 1 cm。 先前接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂或在治疗开始的3年内有其他恶性肿瘤的患者，或者还排除了任何确认激活RAS（大鼠肉瘤病毒）突变的恶性肿瘤。被排除，但在局部治疗后3周不稳定，或无症状且未治疗，但直径> 1 cm。先前接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂或在治疗开始的3年内有其他恶性肿瘤的患者，或者还排除了任何确认激活RAS（大鼠肉瘤病毒）突变的恶性肿瘤。
FAK抑制与RAF/MEK夹具Avutometinib相结合，克服了对BRAF和MEK
虽然BRAFV600E黑色素瘤Yumm 1.7合成肿瘤未能对ICI疗法做出反应，但添加了Avutometinib±Faki抑制了肿瘤的生长。我们观察到，用ICI + Avutometinib治疗的肿瘤最终产生了抗药性并逃脱了生长抑制，但是用ICI +合并的Avutometinib和Faki治疗的肿瘤表现出耐用的治疗反应，通常具有完全肿瘤的消退。
BRAF 突变型胶质瘤的分子异质性
1 斯特拉斯堡大学医院病理学系，67098 斯特拉斯堡，法国 2 UMR CNRS 7021，生物成像和病理学实验室，肿瘤信号和治疗靶点，药学院，67405 lllkirch，法国 3 斯特拉斯堡大学医院生物资源中心，67098 斯特拉斯堡，法国 4 斯特拉斯堡大学医院神经外科系，67098 斯特拉斯堡，法国 5 斯特拉斯堡大学医院神经内科系，67098 斯特拉斯堡，法国 6 斯特拉斯堡大学欧洲癌症研究所 (ICANS) 肿瘤学系，67200 斯特拉斯堡，法国 7 斯特拉斯堡大学 ICANS 放射治疗系， 67200 斯特拉斯堡，法国 8 斯特拉斯堡大学医院生物化学实验室肿瘤生物学平台，67098 斯特拉斯堡，法国 9 斯特拉斯堡大学医院放射科，67098 斯特拉斯堡，法国 10 斯特拉斯堡大学医院儿科肿瘤血液科，67098 斯特拉斯堡，法国 * 通讯地址：benoit.lhermitte@chru-strasbourg.fr（BL）；natacha.entz-werle@chru-strasbourg.fr（NE-W.）；电话：+33-3-88-12-84-41（BL）；+33-3-88-12-83-96（NE-W.）
BRAF 突变的非小细胞肺癌
BRAF 基因编码的 V-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B (BRAF) 激酶在细胞信号传导、生长和存活中起关键作用。BRAF 基因突变会导致癌症的发展和进展。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，BRAF 突变常见于从不吸烟者、女性和侵袭性组织学类型，占腺癌的 1% - 2%。传统化疗对 BRAF 突变的 NSCLC 患者疗效有限。然而，靶向治疗和免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现极大地改变了 NSCLC 的治疗模式。然而，ICI 单药治疗对 BRAF 突变患者疗效有限。因此，目前对于 BRAF 突变的晚期 NSCLC 的标准治疗是 BRAF 靶向治疗。然而，患者可能出现对 BRAF 靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的内在或外在耐药机制。因此，BRAF 突变 NSCLC 仍面临一些问题。本文总结了 BRAF 突变类型、BRAF 突变带来的诊断挑战、BRAF 突变 NSCLC 的治疗策略以及 BRAF 靶向治疗的耐药机制。
涉及侵袭性甲状腺癌中的免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶或BRAF抑制剂的组合策略
1外科，医学和分子病理学系与关键区域，皮萨大学，意大利56126 PISA； francesca.ragusa@phd.unipi.it（F.R.）; giusy.elia@phd.unipi.it（g.e。）; sabrinapaparo@gmail.com（S.R.P.）; balestri90@gmail.com（E.B.）; chiara.botrini@gmail.com（c.b.）; mazzivaleria@gmail.com（V.M.）; claudio.spinelli@unipi.it（c.s.）2 PISA大学临床与实验医学系，意大利PISA 56126； silvia.ferrari@unipi.it 3急诊医学系，Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，意大利Pisa 56124； Armandopatrizio125@gmail.com 4 U.O. Medicina预防性Lavoro，Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，意大利Pisa 56124； g.guglielmi@ao-pisa.toscana.it 5转化研究系和皮萨大学医学与外科新技术，意大利比萨56126； rudy.foddis@med.unipi.it（r.f. ）; poupak.fallahi@unipi.it（p.f.） 6，“萨皮恩扎”罗马大学手术科学系，意大利罗马00161； salvatore.ulisse@uniroma1.it *通信：Alessandro.antonelli@unipi.it;电话。 ： +39-050-9923182 PISA大学临床与实验医学系，意大利PISA 56126； silvia.ferrari@unipi.it 3急诊医学系，Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，意大利Pisa 56124； Armandopatrizio125@gmail.com 4 U.O.Medicina预防性Lavoro，Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，意大利Pisa 56124； g.guglielmi@ao-pisa.toscana.it 5转化研究系和皮萨大学医学与外科新技术，意大利比萨56126； rudy.foddis@med.unipi.it（r.f.）; poupak.fallahi@unipi.it（p.f.）6，“萨皮恩扎”罗马大学手术科学系，意大利罗马00161； salvatore.ulisse@uniroma1.it *通信：Alessandro.antonelli@unipi.it;电话。 ： +39-050-9923186，“萨皮恩扎”罗马大学手术科学系，意大利罗马00161； salvatore.ulisse@uniroma1.it *通信：Alessandro.antonelli@unipi.it;电话。： +39-050-992318
CDK4 磷酸化状态以及 CDK4/6 与 BRAF/MEK 抑制在晚期甲状腺癌中的合理应用
尽管甲状腺癌 (TC) 的总体预后良好，但低分化癌 (PDTC) 和间变性癌 (ATC，最致命的人类恶性肿瘤之一) 代表着重大的临床挑战。我们已经证明，活性 T172 磷酸化 CDK4 的存在预示着对 CDK4/6 抑制药物 (CDK4/6i) 包括 palbociclib 的敏感性。这里，在所有分化良好的 TC (n=29)、19/20 PDTC、16/23 ATC 和 18/21 TC 细胞系（包括 11 个 ATC 衍生的细胞系）中检测到了 CDK4 磷酸化。缺乏 CDK4 磷酸化的细胞系对 CDK4/6i 不敏感。RNA 测序和免疫组织化学显示，没有磷酸化 CDK4 的肿瘤和细胞系呈现出非常高的 p16 CDKN2A 水平，这与增殖活性有关。在这 7 个肿瘤中，有 5 个未发现 RB1 突变。p16/KI67 免疫组织化学和先前开发的 11 基因特征识别出可能不敏感的肿瘤，这些肿瘤缺乏 CDK4 磷酸化。在细胞系中，哌柏西利与达拉非尼/曲美替尼协同作用，完全且不可逆地抑制了增殖。联合用药可预防哌柏西利诱导的耐药机制，最显著的是 Cyclin E1-CDK2 激活和磷酸化 CDK4 复合物的矛盾稳定。我们的研究支持评估 CDK4/6i 用于 ATC/PDTC 治疗，包括与 MEK/BRAF 抑制剂联合使用。