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BRAF/MEK抑制剂抑制剂中晚期黑色素瘤患者
1。Davies H，GR Book，Cox C和Al。BRAF发生器的突变。自然。2002; 417（6892）：949-954。 doi：10.1038/天然 div> BRAF和NRAS突变法规，并回答广告黑色素瘤中的该线程。 JCO 2022（6）：1-11。 doi：10,1200/ po.22,00018 3。 div> PB Chapman，Hauschild A，Robert C和Al。 通过BRAF V600E突变改善了生存。 n Engel J Med 2011; 364（26）：2507-2516。 doi：10.1056/hloct1 完整的JA，KB KB，L和Al。 BRAF V600 - 突变体中的生存，用莫拉菲尼治疗的黑色素瘤。 n Engel J Med 2012; 366（8）：707-714。 doi：10.1056/ Dummer R，Ascert PA，HJ Gogas和Al。 鼓励更加良性会鼓励我们的BRAF -Mant Malanoma（哥伦布）的人：繁殖，开放，标签，咆哮的第三阶段试验。 oncol lance 2018; 19（5）：603-615。 doi：10.1016/ s1470-2045（18）30142-6 6。 fs Hodi，O'Day SJ，McDermott DF和Al。 随着水的转移性而改善了生存率。 n Engel J Med 2010; 363（8）：711-723。 doi： Wolchok JD，FS Hodi，Weber JS和Al。 Hypolymmubab的开发：用于治疗黑色素瘤广告的免疫治疗新闻。 Ann N和Sci Acad 2013; 1291（1）：1-13。2002; 417（6892）：949-954。doi：10.1038/天然 div>BRAF和NRAS突变法规，并回答广告黑色素瘤中的该线程。JCO2022（6）：1-11。doi：10,1200/ po.22,00018 3。 div>PB Chapman，Hauschild A，Robert C和Al。 通过BRAF V600E突变改善了生存。 n Engel J Med 2011; 364（26）：2507-2516。 doi：10.1056/hloct1 完整的JA，KB KB，L和Al。 BRAF V600 - 突变体中的生存，用莫拉菲尼治疗的黑色素瘤。 n Engel J Med 2012; 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387（23）：2113-2125。 doi：10.1056/neja210233。 Ascert PA，Mandal M，PF Ferrucci和Al。 J Clin Oncol 2023; 41（2）：212-221。 doi：10,1200/jco.21.02961n Engel J Med2022; 387（23）：2113-2125。doi：10.1056/neja210233。Ascert PA，Mandal M，PF Ferrucci和Al。J Clin Oncol2023; 41（2）：212-221。doi：10,1200/jco.21.02961
悖论的BRAF抑制剂PLIXORAFENIB（PLX8394
• A selective, potent paradox-breaker BRAFi that targets mutated BRAF monomers and homodimers and BRAF-CRAF heterodimers without inducing RAF dimer formation • Demonstrated robust anti-tumor activity as a single agent against BRAF-altered tumors including CNS tumors, with durable long-term tolerability, no dose limiting toxicities, infrequent symptomatic G3 AEs, infrequent fever, and no skin toxicities observed with approved BRAFi in clinical settings • This work evaluates the combination of plixorafenib and MEKi in nonclinical models and explored the feasibility of the combination for clinical use Methods • High-throughput cell-based functional assay quantifies MAPK signaling pathway activation using fluorescent imaging coupled with image analysis of cells expressing the mutated protein together with a荧光标记为ERK2为信号途径报道器（Zimmerman，L。et al。SCI。 Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果SCI。Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果
BRAF 突变中的 SHP2 抑制剂联合治疗...
Caputo, Francesco 等人。“BRAF 突变结直肠癌：临床和分子见解。”国际分子科学杂志第 20、21 卷 5369。2019 年 10 月 28 日，doi:10.3390/ijms20215369 Dankner, Matthew 等人。“对癌症中的 BRAF 改变进行分类：针对可操作突变的新的合理治疗策略。”致癌基因第 37、24 卷 (2018)：3183-3199。doi:10.1038/s41388-018-0171-x Liu, Chen 等人。“与变构 SHP2 抑制剂 TNO155 组合以阻断受体酪氨酸激酶信号传导。”临床癌症研究：美国癌症研究协会官方杂志第 20、21 卷 5369。 27,1 (2021): 342-354。doi:10.1158/1078-0432.CCR20-2718 Tabernero, Josep 等人“Encorafenib 联合西妥昔单抗作为既往接受过治疗的 BRAF V600E 突变型转移性结直肠癌的新标准治疗：来自 BEACON 研究的最新生存结果和亚组分析。”临床肿瘤学杂志：美国临床肿瘤学会官方杂志卷。39,4 (2021): 273-284。doi:10.1200/JCO.20.02088 Thoma, Oana-Maria 等人“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及其在结直肠癌治疗中的治疗潜力。”药理学前沿卷。 12 757120。2021年12月21日，doi:10.3389/fphar.2021.757120
恩科拉非尼联合比尼替尼治疗 BRAFV600 突变转移性非小细胞肺癌患者的 II 期开放标签研究
结果 在数据截止时，98 名患有 BRAF V600E 突变型转移性 NSCLC 的患者（59 名未接受过治疗，39 名曾接受过治疗）接受了 encorafenib 加 binimetinib 治疗。encorafenib 的中位治疗持续时间为 9.2 个月，binimetinib 的中位治疗持续时间为 8.4 个月。未接受过治疗的患者中，按 IRR 计算的 ORR 为 75%（95% CI，62 至 85），曾接受过治疗的患者中为 46%（95% CI，30 至 63）；中位 DOR 无法估计（NE；95% CI，23.1 至 NE）和 16.7 个月（95% CI，7.4 至 NE）。24 周后的 DCR 在未接受过治疗的患者中为 64%，在曾接受过治疗的患者中为 41%。初治患者的中位 PFS 为 NE（95% CI，15.7 至 NE），而既往接受过治疗的患者中位 PFS 为 9.3 个月（95% CI，6.2 至 NE）。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是恶心 (50%)、腹泻 (43%) 和疲劳 (32%)。TRAE 导致 24 名 (24%) 患者减少剂量，15 名 (15%) 患者永久停用 encorafenib 和 binimetinib。报告了一例 5 级 TRAE 颅内出血。本文中呈现的数据可在 PHAROS 仪表板 ( https://clinical-trials.dimensions.ai/pharos/ ) 上进行交互式可视化。
BRAF突变转移性黑色素瘤中有针对性的治疗或免疫疗法：西班牙中心的十年经验
随着靶向疗法和免疫疗法的纳入，晚期黑色素瘤的预后在过去十年中发生了根本变化（1）。一方面，我们与BRAF-MEK抑制剂（dabrafenib-trametinib，vemurafenib-cobimetetinib和Encorafenib-binimetinib）具有三种靶向疗法（TT）组合，用于BRAF突变患者（所有亚基cut型男性疾病的50％）。这些组合在无BRAF抑制剂的单疗治疗方面表现出了很高的反应率和益处，而无BRAF抑制剂的总生存期（PFS）和总生存期（OS），已得到美国食品和药物管理（FDA）和欧洲药品机构（EMA）的批准。这三种组合在效率方面呈现出相似的结果，其毒性方面有所不同（2-4）。并行，我们进行了免疫疗法（IT），由Pembrolizumab，Nivolumab，Nivolumab，Nivolumab和Nivolumab和ipilimumab（NIV/IPI）的组合以及与niv/ipi的患者相结合，并结合使用了一致的患者，并与nivolumab（niv/ipi）相结合。野生型种群（5，6）。BRAF是一种属于丝氨酸 - 硫代蛋白蛋白激酶的皇家空军家族的原始癌基因。皮肤黑色素瘤患者中有50％的患者具有BRAF突变，谷氨酸在600（V600E）处替代谷氨酸，约占所有BRAF突变的90％。BRAF突变的黑色素瘤呈现出不同的临床特征和更具侵略性的生物学行为，其倾向更大，倾向于远处转移和脑部病变（7）。在上述所有方面，转移性黑色素瘤的第一线治疗是免疫疗法或靶向疗法。tt提供了高临床反应，通常由于电阻机制的出现而是短暂的。它的反应较低，但反应持续时间比靶向治疗更长。在临床实践中，有两种可用的有效疗法，并且没有生物标志物可以选择一种治疗方法，而是仅基于患者的特征（年龄，合并症）和疾病（转移酶的位置，转移性部位的数量）。两项随机研究（Secombit，Dream-seq）（8，9）分析晚期BRAF突变性黑色素瘤中的治疗序列最近发布了他们的数据。等待有关生存的更多成熟随访数据，它们支持使用免疫疗法（Nivolumab和ipilimumab）作为第一线序列而不是针对性的治疗。我们旨在研究治疗序列（应答率，PFS和OS）的影响的回顾性特征的工作，以及鉴定可以使用常规临床实践收集的现实世界数据来帮助选择晚期黑色素瘤中最佳治疗方案的预后因素。
225AC标记的抗EGFR放射免疫偶联物在EGFR阳性Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因和BRAF突变体结肠癌模型
八十％的结直肠癌（CRC）过表达表皮生长因子受体（EGFR）。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变存在于40％的CRC中，并驱动对抗EGFR药物的从头抗性。BRAF癌基因在7％ - 10％的CRC中突变，预后甚至更差。我们已经评估了[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab在KRAS突变体以及KRAS野生型和BRAF V600E突变体EGFR阳性CRC细胞体外和体内的有效性。抗CD20 [225 AC] AC-Macropa-rituximab被开发并用作非注射射度放射免疫共轭物。方法：抗EGFR抗体nimotuzumab通过225 AC通过18元的大环螯合剂P -SCN-Macropa进行放射性标记。使用流量细胞仪，放射性寡聚结合测定和高性能液相色谱法对免疫偶联物进行了表征，并使用活细胞成像研究了内在化。在二维单层EGFR阳性KRAS突变DLD-1，SW620和SNU-C2B中评估了体外细胞毒性；在KRAS野生型和BRAF V600E突变体HT-29 CRC细胞系中；并在3维球体中。剂量法在健康小鼠中进行了研究。[225 AC] AC-ropa-Nimotuzumab的体内效率在带有DLD-1，SW620的小鼠和HT-29异种移植物治疗后，用3剂13 kBQ/剂量分开治疗后，分隔10 d。结果：在所有细胞系中，体外研究显示[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab与nimotuzumab和对照组相比，细胞毒性增强。对于[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab，DLD-1细胞系中50％的抑制剂浓度为1.8nm，而Nimotuzumab的抑制作用为84.1nm。同样，[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab的抑制浓度比Kras突变体SNU-C2B和SW620中的Nimotuzumab以及Kras Wild-Type和Braf V600E
增强 BRAF Wild 中的 MEK 抑制剂 E cacy
降低超过 90%（平均效果 99%，[97-100%]，平均 EC50 47.8±17.6 nM），而曲美替尼或 CuET 单药治疗的抑制率分别为 50% 和不到 72%（平均效果 66%，[56-72%]，平均 EC50 58.2±6.1 nM）。综合起来，在曲美替尼中添加 CuET 三天后导致 BRAF WT 黑色素瘤细胞的细胞活力完全被抑制（图 2B 和 C，补充图 2A）。在活细胞成像实验中，组合增强的细胞毒作用在 24 小时后显而易见（数据未显示）。值得注意的是，角质形成细胞、成纤维细胞和黑色素细胞等正常皮肤细胞的生长受到 MEKi 的抑制，但经过三天额外的 CuET 治疗后，其活力没有进一步降低（补充图 2B）。
BRAF的时间依赖性
候选心肌细胞（CM）有丝分裂原（例如影响细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的促菌根，代表了功能性心脏再生的潜在靶标。我们探讨了通过B-RAF原始癌基因（BRAF），BRAF-V600E（CABRAF）的组成性活性突变体激活ERK是否可以诱导新生大鼠工程性心脏组织（ECTS）中的普遍效应。持续的CM特异性CABRAF表达诱导了慢性ERK激活，实质性组织生长，肉瘤和收缩功能的缺陷以及组织僵硬，所有这些都持续了至少4周的培养。表现出广泛的转录组变化，转向糖酵解代谢，连接蛋白43的丧失和备受射击表型。瞬态，强力霉素控制的CABRAF表达表明，CM循环的诱导是迅速的，并且在功能下降之前，并且仅通过短暂的ERK激活才能可逆。一起，BRAF激酶的直接激活足以调节CM循环和功能表型，从而提供了机械洞察力，可以使ERK信号传导在心脏发展和再生背景下的作用。
用于乳腺癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（BRCA1、BRCA2、PIK3CA、Ki-67、RET、BRAF、ESR1）
专业/机构 原始生效日期：2022 年 3 月 10 日 最新审核日期：2024 年 1 月 23 日 当前生效日期：2024 年 1 月 23 日 州和联邦法规以及健康计划会员合同语言（包括具体条款/排除条款）优先于医疗政策，在确定承保资格时必须首先考虑。如需验证会员的福利，请联系堪萨斯州蓝十字蓝盾客户服务部。此处包含的 BCBSKS 医疗政策仅供参考，仅适用于通过 BCBSKS 拥有健康保险或受 BCBSKS 管理的自保团体计划承保的会员。FEP 会员的医疗政策受 FEP 医疗政策约束，该政策可能与 BCBSKS 医疗政策不同。医疗政策不构成医疗建议或医疗护理。治疗医疗保健提供者是独立承包商，既不是堪萨斯州蓝十字蓝盾的雇员也不是代理人，并且对诊断、治疗和医疗建议负全部责任。如果您的患者受其他蓝十字和蓝盾计划的保障，请参阅该计划的医疗政策。
BRAF抑制剂plixorafenib（FORE8394）在复发，原发性中枢神经系统肿瘤（PCNST）
ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。 1。 BouchèV等。 前Oncol 2021; 11：772052; 2。 Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。1。BouchèV等。前Oncol 2021; 11：772052; 2。Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Andrews LJ等人。Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。Kaley T等。J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。tafinlar。处方信息。诺华； 2013。2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Chen P等。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。Garutti M等。癌症2023; 15：141; 8。Yao Z等。nat Med 2019; 25：284–91; 9。Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Tutuka CSA等。Mol Cancer 2017; 16：112。Mol Cancer 2017; 16：112。