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[翻译文章] 晚期黑色素瘤和V600 BRAF突变患者的免疫治疗与靶向治疗：先进行哪一个？
III 期黑色素瘤。N Engl J Med。2018；378:1789---801。16. Long GV、Hauschild A、Santinami M、Atkinson V、Mandalà M、Chiarion-Sileni V 等人。达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗 III 期 BRAF 突变黑色素瘤。N Engl J Med。2017；377:1813---23。17. Tully KH、Cone EB、Cole AP、Sun M、Chen X、Marchese M 等人。风险
利用CD44V6和V600EBRAF-MON命名甲状腺癌的体外靶向组合疗法
目的：这项研究的目的是通过免疫组织化学和突变分析来评估甲状腺癌的靶向治疗，首次探索患者材料中潜在目标BRAF，EGFR和CD44V6。材料和方法：评估了由七个乳头状（PTC），八个偏型（ATC）和七个卵泡（FTC）甲状腺癌组成的患者队列（n = 22）。此外，分析了八个甲状腺癌细胞系的CD44V6表达以及对多激酶抑制剂索拉非尼（Nexavar®）的敏感性，该抑制剂（Nexavar®）靶向许多丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶，包括RAF家族激酶。在3D多细胞肿瘤球体中评估了使用131 I-ABN44V6（一种新型抗CD44V6抗体和/或索拉非尼）的靶向治疗。结果：在两个细胞表面蛋白EGFR和CD44V6中，后者在> 80％的样品中过表达，而EGFR表达水平仅在少数样品中最中等。BRAF突变在PTC患者样品中比在ATC样品中更为普遍，而FTC样品没有含有BRAF突变。与患者样品相比，甲状腺癌细胞系中 CD44V6表达水平的异质性更高，而BRAF突变状态与原始肿瘤类型一致。 3D多细胞ATC肿瘤球体中的单一疗法具有131 I-ABN44V6或索拉非尼导致球体生长延迟。 131 I-ABN44V6和索拉非尼的组合是最有效的，并导致球体生长受到明显损害。CD44V6表达水平的异质性更高，而BRAF突变状态与原始肿瘤类型一致。3D多细胞ATC肿瘤球体中的单一疗法具有131 I-ABN44V6或索拉非尼导致球体生长延迟。131 I-ABN44V6和索拉非尼的组合是最有效的，并导致球体生长受到明显损害。结论：在体外ATC 3D多细胞肿瘤球体中，“概念验证”有针对性的治疗研究表明，将CD44V6用于分子放射疗法作为单一疗法和与索拉非尼结合使用。
BRAF 突变癌症的临床、基因组和转录组学概况
与阿斯利康公司合作开展加拿大基因组蛋白质组学研究。April Rose 就业：默克公司，接受者：直系亲属 股票和其他所有权利益：直系亲属拥有默克公司 咨询或顾问角色：EMD Serono、高级加速器应用/诺华研究资金：加拿大卫生研究院 (CIHR)、加拿大癌症协会、征服癌症基金会、犹太总医院基金会、TransMedTech 研究所、加拿大创新基金会、阿斯利康加拿大公司、默克公司、辉瑞公司、西雅图遗传学公司，其余作者没有利益冲突需要声明。
COLUMBUS-AD：恩科拉非尼 + 比尼替尼辅助治疗切除的 IIB/IIC 期 BRAF V600 突变黑色素瘤的 III 期研究
1 澳大利亚黑色素瘤研究所、悉尼大学和皇家阿尔弗雷德王子医院，40 Rocklands Road Wollstonecraft, Sydney 2065, NSW, Australia 2 皮肤科、大学医院 (UKSH)，Arnold-Heller-Straße 3, 24105, Kiel, Germany 3 澳大利亚黑色素瘤研究所、悉尼大学、Mater & Royal North Shore Hospitals，40 Rocklands Road Wollstonecraft, Sydney 2065, NSW, Australia 4 佩鲁贾大学、Ospedale Santa Maria della Misericordia、Piazzale Giorgio Menghini, 3, 06129, Perugia, Italy 5 EORTC 总部、Avenue Emmanuel Mounier 83 / 11, 1200, Brussels, Belgium 6 Pierre Fabre、医疗和患者/消费者部门、33 avenue Emile Zola, 92100,法国布洛涅-比扬古 7 法国朗格拉德皮埃尔法布尔医疗与患者/消费者部门 8 英国克里斯蒂 NHS 基金会信托，威姆斯洛路，曼彻斯特 M20 4BX 9 荷兰乌得勒支海德堡大道 100 号乌得勒支大学医学中心，邮编 3584 CX 10 慕尼黑综合癌症中心，慕尼黑工业大学和路德维希马克西米利安大学，邮编 81377 慕尼黑，德国 *通讯作者：电话：+61 299 117 200；alexander.vanakkooi@melanoma.org.au ‡ 作者贡献相同
BRAF P.V600E突变是结直肠癌的真正寡素重复和多旋转疾病之间的分子边界
结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡率的主要原因。转移到遥远的器官，包括肝脏，肺和淋巴结，是CRC相关死亡的主要驱动力[1]。但是，患者观察到的转移模式存在明显的变化。有些人出现了涉及多个部位（多迁移疾病，PMD）的广泛转移，而另一些人则表现出较不侵略性的形式，涉及较少的地点（Oligo-Metanclancatic Disease，OMD）。OMD相对罕见，占转移性CRC病例的10％，并且具有独特且未完全了解的生物学特征[2]。OMD识别通常是回顾性的。实际上，某些患者最初对寡聚酶（通常是手术或立体定向放射疗法（SRT））进行明确的局部治疗（DLT），只是在一年内发展出侵略性PMD。相反，尽管有潜在的未来复发，但在某些情况下，患者并未经历疾病多促进性。根据Astro/Estro关节共识研究，后一组患者被归类为具有真正的（或从头）重复的转移性疾病[3]。在这项研究中，我们旨在通过为患者执行严格的选择过程，并最大程度地减少可能影响表型/基因型关联的临床混杂因素的影响，来研究OMD和PMD之间的遗传差异。患者接受治疗
CDK4 磷酸化状态以及 CDK4/6 与 BRAF/MEK 抑制在晚期甲状腺癌中的合理应用
尽管甲状腺癌 (TC) 的总体预后良好，但低分化癌 (PDTC) 和间变性癌 (ATC，最致命的人类恶性肿瘤之一) 代表着重大的临床挑战。我们已经证明，活性 T172 磷酸化 CDK4 的存在预示着对 CDK4/6 抑制药物 (CDK4/6i) 包括 palbociclib 的敏感性。这里，在所有分化良好的 TC (n=29)、19/20 PDTC、16/23 ATC 和 18/21 TC 细胞系（包括 11 个 ATC 衍生的细胞系）中检测到了 CDK4 磷酸化。缺乏 CDK4 磷酸化的细胞系对 CDK4/6i 不敏感。RNA 测序和免疫组织化学显示，没有磷酸化 CDK4 的肿瘤和细胞系呈现出非常高的 p16 CDKN2A 水平，这与增殖活性有关。在这 7 个肿瘤中，有 5 个未发现 RB1 突变。p16/KI67 免疫组织化学和先前开发的 11 基因特征识别出可能不敏感的肿瘤，这些肿瘤缺乏 CDK4 磷酸化。在细胞系中，哌柏西利与达拉非尼/曲美替尼协同作用，完全且不可逆地抑制了增殖。联合用药可预防哌柏西利诱导的耐药机制，最显著的是 Cyclin E1-CDK2 激活和磷酸化 CDK4 复合物的矛盾稳定。我们的研究支持评估 CDK4/6i 用于 ATC/PDTC 治疗，包括与 MEK/BRAF 抑制剂联合使用。
达拉非尼-帕比司他盐：提高 BRAF 黑色素瘤细胞的溶解速度和抑制作用
摘要：组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 帕比司他 (PAN) 和 b-快速加速纤维肉瘤 (BRAF) 抑制剂达拉非尼 (DBF) 的药物 - 药物盐共晶体的共结晶，得到双药物盐的单晶体，该单晶体由 12 元环结构中离子化的帕比司他铵供体和达拉非尼磺酰胺阴离子受体之间的 N + - H ··· O 和 N + - H ··· N - 氢键稳定。与水性酸性介质中的单个药物相比，通过盐组合可实现两种药物的更快溶解速度。在胃液 pH 1.2（0.1 N HCl）下，在 T max 小于 20 分钟时，溶出速率的峰值浓度（C max）为：PAN 约 310 mg cm − 2 min − 1，DBF 约 240 mg cm − 2 min − 1，而纯药物的溶出值分别为 10 和 80 mg cm − 2 min − 1。在 BRAF V600E 黑色素瘤细胞 Sk-Mel28 中分析了新型快速溶解盐 DBF − · PAN +。与单独的 PAN（45.3 ± 12.0 nM）相比，DBF − · PAN + 将剂量反应从微摩尔浓度降低到纳摩尔浓度，并将 IC 50（21.9 ± 7.2 nM）降低了一半。黑色素瘤细胞的溶解度增强和存活率降低表明新型 DBF − · PAN + 盐在临床评估中具有潜力。
晚期 BRAFV600E 突变微卫星稳定性结肠癌患者停止接受达拉非尼、曲美替尼和西妥昔单抗三线治疗后持续完全缓解：病例报告和文献综述
转移性 BRAF V600E 突变结直肠癌与较差的总体生存率和对标准疗法的适度疗效相关。此外，生存率受微卫星状态的影响。在结直肠癌的广泛基因亚群中，微卫星稳定和 BRAF V600E 突变结直肠癌患者的预后最差。在此，我们介绍了一个患者案例，该病例使用达拉非尼、曲美替尼和西妥昔单抗作为后线治疗，对一名 52 岁患有晚期 BRAF V600E 突变、微卫星稳定结肠癌的女性表现出令人印象深刻的治疗效果。该患者在接受三联疗法 1 年后获得完全缓解。由于皮肤毒性为 3 级，且粘膜毒性导致尿路感染反复发作，治疗降级为达拉非尼和曲美替尼，并继续进行双重治疗 41 个月，持续完全缓解。1 年来，患者停止治疗，目前仍处于完全缓解状态。
非小细胞肺癌：如何治疗 BRAF 突变……
BRAF 突变在约 3-5% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中报告，几乎全部发生在腺癌组织学中，并分为三类。BRAF 突变分为 V600（1 类）和非 V600（2 类和 3 类）取决于它们的生物学特性，并且对于预测靶向疗法和免疫疗法的治疗益处很重要。鉴于这种分子亚群疾病相对罕见，支持治疗选择的证据有限。本综述旨在为携带 BRAF 突变的 NSCLC 患者提供可用的治疗选择的全面更新，以指导医生选择治疗策略。我们从单组 II 期研究和对晚期 NSCLC 进行的回顾性分析中收集了最相关的可用数据，关于 BRAF 和 MEK 抑制剂对 V600 和非 V600 BRAF 突变的疗效。我们纳入了病例报告和较小的经验，可以
通过剂量调整确保重症患者的抗生素靶浓度
黑色素瘤是一种放射性癌症。黑色素瘤放射性可能是由于几个因素，例如色素沉着，抗氧化剂防御和高脱氧核糖核酸（DNA）修复功效。然而，辐照诱导RTK的细胞内易位，包括CMET，它调节对DNA损伤激活蛋白质的反应并促进DNA修复。相应地，我们假设共同靶向的DNA修复（PARP-1）和相关激活的RTK，尤其是C-MET，可能会使野生型B-RAF原始癌，丝氨酸/苏氨酸激酶（WTBRAF）梅拉瘤呈hird-type B-RAF原始型原型，其中RTK经常上升。首先，我们发现PARP-1在黑色素瘤细胞系中高度表达。Olaparib或其KO抑制PARP-1抑制了黑色素瘤细胞对放射疗法（RT）的敏感性。同样，克唑替尼或其KO放射敏感的特异性抑制作用使黑色素瘤细胞系抑制。从机械上讲，我们表明RT会导致C-MET核易位与PARP-1相互作用，从而促进其活性。这可以通过C-MET抑制来逆转。因此，与C-MET和PARP-1抑制相关的RT不仅会对肿瘤生长抑制作用产生协同作用，而且在治疗后所有动物的肿瘤再生控制中也产生了协同作用。因此，我们表明在WTBRAF黑色素瘤中，将PARP和C-MET抑制与RT结合起来似乎是一种有希望的治疗方法。