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与免疫检查点抑制剂和 BRAF/MEK 抑制剂治疗相关的腹泻和结肠炎
腹泻和结肠炎是使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的常见不良事件 (AE)，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂 [1-3]。靶向疗法，例如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 B-Raf (BRAF) 抑制剂和选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK)，已用于治疗具有激活丝裂原活化蛋白激酶途径突变的特定癌症患者 [4-7]。美国食品药品监督管理局已批准多种 BRAF 和 MEK 抑制剂组合用于治疗具有 BRAF 突变的黑色素瘤、肺癌、结肠癌或甲状腺癌患者 [6-7]。在临床试验中，胃肠道不良反应（包括腹泻、腹痛、恶心和呕吐）很常见，并且联合使用 BRAF 和 MEK 抑制剂的患者比单独使用其中一种药物的患者更严重 [6-8]。BRAF 和 MEK 抑制剂诱发胃肠道炎症的机制
在晚期BRAF突变黑色素瘤中停止针对完整响应者的有针对性治疗
BRAF抑制剂彻底改变了黑色素瘤患者的治疗，尽管发生了抵抗，但仍有一组维持耐用疾病的患者。对于那些具有持久完全反应的情况（CR），尚不清楚是否可以安全停止治疗。在这里，我们确定了13例接受BRAF +/- MEK抑制剂治疗的患者，他们在延长Cr后停止治疗（中位数= 34个月，范围为20-74）。复发。在其余10名接受CR持续治疗的患者中，中断后的随访时间为19个月（范围8-36）。我们在纵向血浆样品中使用液滴数字PCR（DDPCR）回顾性测量了CTDNA水平。ctDNA水平是无法检测的，在CR中的患者中仍无法检测到（10/13）。ctDNA最终在疾病复发的2/3例病例中被检测到，但在1例仅大脑进展的患者中仍无法检测到。我们的研究表明，可以考虑在长期治疗，持久反应和没有CTDNA测量的残留疾病的情况下停止靶向治疗。
BRAF V600E突变的患者的新希望...
Subbiah及其同事最近发表了稀有肿瘤学不可知论研究（ROAR）开放标签的最新分析，非随机，II期篮子研究（NCT02034110）（8）。第一份报告（3）仅包括16例患者（15例主要队列，1名来自扩展队列的患者），但更新的分析包括36例患者的全部队列和大约4年的随访时间[中间随访：11.1（范围，0.9-76.6）月]。所有患者均从具有头颈或内分泌病理学专业知识的专业知识中招募。在数据截止时，ORR为56％（95％置信区间：38.1–72.1％）。中值无进展生存期（PFS）和OS分别为6.7和14.5个月。在整个队列中，有34名患者停止治疗：22例由于进行性疾病，6例由于不良事件（在大多数情况下，在治疗过程中发生了），
非小细胞肺癌中 BRAF 激活的演变
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌亚型，其中约4％具有BRAF激活，可选择靶向治疗。BRAF激活包括V600和非V600突变，融合，重排，框内缺失，插入和共突变。此外，BRAF原发性激活和继发性激活具有不同的生物学表型，医学意义和后续治疗。BRAF原发性激活作为NSCLC的驱动基因在增殖和转移中起着关键作用，而继发性激活介导对其他靶向治疗的获得性耐药，尤其是表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。针对不同BRAF激活的治疗选择多种多样。靶向治疗，尤其是双药联合治疗，是一种重要的选择。此外，免疫检查点抑制剂（ICI）将是另一种选择，因为BRAF激活将是ICI治疗的肿瘤反应的阳性生物标志物。目前尚无高级别证据支持将靶向治疗或免疫治疗作为优先推荐。靶向治疗后，BRAF 的进化包括激活 BRAF 的上游、下游和旁路通路。本文将讨论 BRAF 的治疗方式和治疗后进化通路，并提出未来的研究方向。
涉及侵袭性甲状腺癌中的免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶或BRAF抑制剂的组合策略
1外科，医学和分子病理学系与关键区域，皮萨大学，意大利56126 PISA； francesca.ragusa@phd.unipi.it（F.R.）; giusy.elia@phd.unipi.it（g.e。）; sabrinapaparo@gmail.com（S.R.P.）; balestri90@gmail.com（E.B.）; chiara.botrini@gmail.com（c.b.）; mazzivaleria@gmail.com（V.M.）; claudio.spinelli@unipi.it（c.s.）2 PISA大学临床与实验医学系，意大利PISA 56126； silvia.ferrari@unipi.it 3急诊医学系，Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，意大利Pisa 56124； Armandopatrizio125@gmail.com 4 U.O. Medicina预防性Lavoro，Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，意大利Pisa 56124； g.guglielmi@ao-pisa.toscana.it 5转化研究系和皮萨大学医学与外科新技术，意大利比萨56126； rudy.foddis@med.unipi.it（r.f. ）; poupak.fallahi@unipi.it（p.f.） 6，“萨皮恩扎”罗马大学手术科学系，意大利罗马00161； salvatore.ulisse@uniroma1.it *通信：Alessandro.antonelli@unipi.it;电话。 ： +39-050-9923182 PISA大学临床与实验医学系，意大利PISA 56126； silvia.ferrari@unipi.it 3急诊医学系，Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，意大利Pisa 56124； Armandopatrizio125@gmail.com 4 U.O.Medicina预防性Lavoro，Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，意大利Pisa 56124； g.guglielmi@ao-pisa.toscana.it 5转化研究系和皮萨大学医学与外科新技术，意大利比萨56126； rudy.foddis@med.unipi.it（r.f.）; poupak.fallahi@unipi.it（p.f.）6，“萨皮恩扎”罗马大学手术科学系，意大利罗马00161； salvatore.ulisse@uniroma1.it *通信：Alessandro.antonelli@unipi.it;电话。 ： +39-050-9923186，“萨皮恩扎”罗马大学手术科学系，意大利罗马00161； salvatore.ulisse@uniroma1.it *通信：Alessandro.antonelli@unipi.it;电话。： +39-050-992318
BRAF 突变型甲状腺癌患者通过饲管给药后维莫非尼和考比替尼的疗效和毒性与血浆浓度的关系：病例系列和文献综述
摘要 简介 原癌基因 B-Raf 抑制剂 (BRAFi) 维莫非尼与丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEKi) 抑制剂考比替尼联合使用，已被证明可改善 BRAF V600 突变黑色素瘤患者的生存期。BRAF 突变也是其他肿瘤类型（包括甲状腺癌）中经常检测到的驱动突变。由于甲状腺癌不是 BRAF/MEKi 的标称适应症，因此在药物重新发现方案 (DRUP) 中开设了一个针对 BRAF V600 突变甲状腺癌患者队列，这是一项正在进行的全国性泛癌症多药试验，患者根据其分子肿瘤特征接受已批准药物的标签外治疗。 结果 在这里，我们介绍了两例 BRAF 突变甲状腺癌患者，他们通过喂食管成功接受了维莫拉非尼/考比替尼治疗。测定了维莫非尼和考比替尼的血浆浓度。两名患者均观察到部分反应，但均经历了显著的毒性。结论我们的病例表明，维莫非尼/考比替尼治疗对 BRAF V600 突变甲状腺癌有效，即使通过饲管给药也是如此。虽然两名患者都出现了严重的副作用，但我们推测这不是由于给药途径造成的。因此，通过饲管给药维莫非尼/考比替尼是可行且有效的。试验注册临床试验标识：NCT02925234。
DUSP4 通过调节 MITF 保护 BRAF 和 NRAS 突变黑色素瘤免受致癌基因过量的影响
MAPK 抑制剂 (MAPKi) 仍然是转移性黑色素瘤标准治疗的重要组成部分。然而，对这些药物的获得性耐药性限制了它们的治疗效果。肿瘤细胞可以通过重新激活 ERK 而对 MAPKi 产生抗性。当发生这种情况时，肿瘤通常对停药变得敏感。这种药物成瘾表型是由致癌途径的过度激活引起的，这种现象通常被称为致癌基因过量。几种反馈机制参与调节 ERK 信号传导。然而，在突变黑色素瘤中充当致癌基因过量守门人的基因仍然未知。在这里，我们证明 ERK 磷酸酶 DUSP4 的耗竭会导致药物初治和药物耐药突变黑色素瘤细胞中的 MAPK 活化达到毒性水平。重要的是，ERK 过度激活与谱系定义基因（包括 MITF）的下调有关。我们的研究结果为治疗获得性 MAPKi 耐药性和无法耐受 MAPKi 的突变黑色素瘤患者提供了一种替代治疗策略。
药物在不可切除/转移性 BRAF V600 突变型黑色素瘤治疗中的可接受性：系统评价和网络荟萃分析
结果：共纳入 12 篇出版物和 13 种治疗方法，共招募 5,803 名患者。对于任何级别的 AE，达拉非尼和曲美替尼联合治疗的可接受性均优于维莫非尼和考比替尼联合治疗（RR：0.94；Crl：0.89，0.98）。此外，与单药伊匹单抗（RR：0.90；Crl：0.83，0.96）或 nivolumab（RR：0.90；Crl：0.84，0.97）相比，nivolumab 与伊匹单抗联合治疗可增加任何级别的 AE。对于严重 AE，达拉非尼的可接受性优于单药维莫非尼（RR：0.66；Crl：0.50，0.87）或恩科拉非尼（RR：0.64；Crl：0.43，0.94）。此外，伊匹单抗（SUCRA：0.87）在任何级别 AE 的可接受性中排名第一，而纳武单抗（SUCRA：0.95）在严重 AE 的可接受性中排名第一。维莫非尼和考比替尼的组合（SUCRA：0.66）的排名优于恩科拉非尼与比尼替尼的组合（SUCRA：0.39）以及维莫非尼和考比替尼的组合（SUCRA：0.18）。
BRAF 突变转移性结直肠癌的联合靶向治疗：我们已经到达终点了吗？
临时疗效、安全性和亚组分析表明，encorafenib 加西妥昔单抗 (9.3 个月；95% CI：8.0–11.3) 的中位总生存期 (mOS) [风险比 (HR) =0.60；95% 置信区间 (CI)：0.48–0.77] 显著改善，而对照组 (5.9 个月；95% CI：5.1–7.1) 则未达到这一水平。如前所述，在 encorafenib-西妥昔单抗中添加 binimetinib 并未进一步改善结果，mOS 均为 9.3 个月 (95% CI：8.2–10.8)。与对照组相比，encorafenib-西妥昔单抗组合疗法在所有亚组中的 mOS 均较优。恩科拉非尼-西妥昔单抗的确诊客观缓解率 (ORR) 为 20%，恩科拉非尼-西妥昔单抗-比尼替尼为 27%，对照组为 1.8%。此外，与标准治疗组相比，恩科拉非尼-西妥昔单抗组合可显著改善患者报告的生活质量评估 (16)。在毒性方面，两种研究组合均被认为是可以耐受的，但双联组合比三联组合和对照组更佳，≥ 3 级不良事件发生率分别为 57%、66% 和 64% (1)。有趣的是，与之前报告的单药恩科拉非尼或西妥昔单抗相比，恩科拉非尼和西妥昔单抗组合的皮肤病不良事件发生的频率和严重程度明显降低。接受 encorafenib-西妥昔单抗治疗的患者中，仅 5% 报告出现任何级别的掌跖红肿感觉异常综合征，而接受单一药物 encorafenib 治疗的患者中有 67% 报告出现这种不良事件，接受西妥昔单抗治疗的患者中有 82% 出现任何级别的丘疹脓疱性皮疹，而接受 encorafenib-西妥昔单抗治疗的患者中有 45% 出现痤疮样皮炎或任何其他形式的皮疹 (1,17,18)。此外，≥ 3 级皮疹、掌跖红肿感觉异常综合征或痤疮样皮炎的发生率仅为 1%，而接受西妥昔单抗单药治疗的患者中发生率 >20% (1,18)。BRAF 抑制剂和抗 EGFR 靶向抗体对彼此的皮肤毒性具有明显的保护作用，这似乎与这些药物在健康 BRAF 野生型皮肤组织中的相反作用一致。抗 EGFR 抗体也会抑制皮肤组织中的 MAPK 信号传导，从而引起皮肤不良事件，而 BRAF 抑制剂则通过矛盾地激活 MAPK 通路来抵消这种影响，因此联合使用时可能会降低皮肤毒性 (19,10)。
BRAF 突变的非小细胞肺癌
BRAF 基因编码的 V-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B (BRAF) 激酶在细胞信号传导、生长和存活中起关键作用。BRAF 基因突变会导致癌症的发展和进展。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，BRAF 突变常见于从不吸烟者、女性和侵袭性组织学类型，占腺癌的 1% - 2%。传统化疗对 BRAF 突变的 NSCLC 患者疗效有限。然而，靶向治疗和免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现极大地改变了 NSCLC 的治疗模式。然而，ICI 单药治疗对 BRAF 突变患者疗效有限。因此，目前对于 BRAF 突变的晚期 NSCLC 的标准治疗是 BRAF 靶向治疗。然而，患者可能出现对 BRAF 靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的内在或外在耐药机制。因此，BRAF 突变 NSCLC 仍面临一些问题。本文总结了 BRAF 突变类型、BRAF 突变带来的诊断挑战、BRAF 突变 NSCLC 的治疗策略以及 BRAF 靶向治疗的耐药机制。