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SpCas9 变体的基准测试可实现对 BRCA1 和 BCL2 进行更深入的碱基编辑器筛选
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BRCA1 假基因通过抑制先天免疫防御机制负面调节抗肿瘤反应
摘要 ◥ 先天免疫防御机制在抗肿瘤反应中起着关键作用。最近的证据表明，抗病毒先天免疫不仅受外源性非自身 RNA 调节，还受宿主衍生的假基因 RNA 调节。越来越多的证据还表明假基因作为基因表达调节剂或免疫调节剂的生物学作用。在这里，我们报告了 BRCA1 肿瘤抑制基因的假基因 BRCA1P1 在调节乳腺癌细胞先天免疫防御机制中的重要作用。BRCA1P1 通过发散转录在乳腺癌细胞中表达长链非编码 RNA (lncRNA)。与正常乳腺组织相比，乳腺肿瘤中 lncRNA-BRCA1P1 的表达增加。BRCA1P1 的消耗会诱导抗病毒防御样程序，包括乳腺癌细胞中抗病毒基因的表达。此外，缺乏 BRCA1P1 的癌细胞通过刺激细胞因子和诱导细胞凋亡来模拟病毒感染的细胞。因此，BRCA1P1 的消耗会增加宿主的先天免疫反应
无论 BRCA 突变如何，巴曲昔芬和 PARP 抑制剂在卵巢癌治疗中的协同作用
摘要。背景/目的：聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）是经证实可治疗乳腺癌基因（BRCA）突变卵巢癌的靶向疗法之一。由于大多数卵巢癌都是 BRCA 野生型，因此有必要扩大 PARPis 的使用范围。在本研究中，我们将 PARPi、他拉唑帕尼和 IL-6 抑制剂巴曲昔芬结合起来治疗人类卵巢癌细胞。材料和方法：用他拉唑帕尼和巴曲昔芬作为单一疗法或联合疗法治疗人类卵巢癌细胞系 SKOV3、UWB1.289（BRCA1-null）和 OV75。检查了治疗对细胞活力、迁移、生长和菌落形成的影响。使用蛋白质印迹法研究可能参与两种药物抗肿瘤作用的途径。结果：他拉唑帕尼和巴曲昔芬联合用药对所有研究的细胞系均表现出协同抑制细胞活力、细胞迁移、细胞生长和细胞集落形成的作用。p-AKT、c-myc、p-ERK、ERα 的表达受到抑制，而 γ-H2AX 的表达受到诱导。结论：PARP 和 IL-6 联合抑制可能是治疗卵巢癌的有效方法，与 BRCA 突变状态无关。
在TP53-和BRCA1缺陷型细胞中获得的PARP抑制剂耐药性的异质性和克隆进化
摘要◥同源重组（HR） - 有效的癌症是对多ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPI）的现象，它们在治疗高级浆液性癌症（HGSC）方面表现出临床效率。然而，大多数患者将复发，而获得的PARPI耐药性正在成为紧迫的临床问题。在这里，我们生成了七个单细胞克隆，具有源自PARPI敏感的TP53 /和BRCA1 /上皮细胞系的获得的PARPI电阻，该电阻使用CRISPR / CAS9产生。这些克隆显示出不同的电阻机械机械，并且有些克隆同时提出了多种电阻机制。与敏感细胞系相比，对克隆的基因组分析揭示了独特的转录和突变性方案，并增加了基因组不稳定性。克隆进化分析表明，获得的parpi抗性是通过从本质上不稳定和异源细胞种群中的克隆选择引起的
疫苗摄取和疫苗犹豫-Oxford Health BRC
疫苗的摄取和疫苗犹豫不决，每个部分中的所有问题均相互关联，应结合阅读。下面的每个问题是向证据来源的Weblink，以支持指导建议。此表涵盖了一个不断发展且快速发展的区域。如果有指导可用，我们将其包含在内，并将使用更多的指导更新表格。读者还可以在https:///oxfordhealthbrc.nihr.ac.uk/our- work/or-work/oxppl/acppl/ vaccine-prioritisation-and-mental-health/下表中找到有关COVID-19的疫苗优先次序的进一步相关信息。我们感谢他们的有益贡献和指导。
KSQ-4279 的开发作为治疗 BRCA 缺陷型癌症的首创 USP1 抑制剂
结果：排名靠前的靶标之一是去泛素化酶 USP1。USP1 在 DNA 损伤修复过程中发挥着重要作用，包括跨损伤合成和范康尼贫血途径。我们开发了一系列小分子抑制剂，这些抑制剂对 USP1 具有强效且高度选择性，相对于其他家族成员而言。这些抑制剂在细胞中具有活性，导致 USP1 单泛素化底物的积累，并在具有 BRCA 突变或其他 HRD 变异的细胞系中表现出选择性抗增殖活性。在卵巢衍生和三阴性乳腺癌 (TNBC) 衍生肿瘤异种移植模型中对我们的先导化合物 KSQ-4279 的评估表明，其具有剂量依赖性肿瘤生长抑制作用。在对 PARP 抑制剂仅部分敏感的异种移植模型中，KSQ-4279 与 PARP 抑制剂的组合比单独使用任何一种药物可显著改善肿瘤消退并延长其持续时间。 KSQ-4279 在多种非临床物种中具有良好的体外 ADME 特性和药代动力学特征。初步安全数据表明，KSQ-4279 作为单一药物和与 PARP 抑制剂联合使用具有良好的耐受性，没有证据表明存在剂量限制性血红素相关毒性。
SAFIR02肺试验的高级NSCLC中的体细胞和种系BRCA 1和2突变
法国法国维勒维夫（Vilejuif）的古斯塔夫·鲁西夫（Gustave Roussy） US23/CNRS UNS3655，Gustave Roussy，Vilejuif，法国F Unicancer，巴黎，法国G肺炎部，Chi Toulon，法国H肿瘤学部，西南癌症研究所，Nantes，France I Peremology Department，Institute i Paoli Calletes，Marey Callestes，Gouste j joly j callance j call of France j of France j of France j of France j Callance i Pernicology Departicat Roussy和CESP，Inserm，大学巴黎 - 萨克莱大学，Vilejuif，法国KAIX MARSEILLE UNIVERYS，CNRS，INSERM，CRCM，APHM，APHM，MARSEILL，法国，法国法国法国维勒维夫（Vilejuif）的古斯塔夫·鲁西夫（Gustave Roussy） US23/CNRS UNS3655，Gustave Roussy，Vilejuif，法国F Unicancer，巴黎，法国G肺炎部，Chi Toulon，法国H肿瘤学部，西南癌症研究所，Nantes，France I Peremology Department，Institute i Paoli Calletes，Marey Callestes，Gouste j joly j callance j call of France j of France j of France j of France j Callance i Pernicology Departicat Roussy和CESP，Inserm，大学巴黎 - 萨克莱大学，Vilejuif，法国KAIX MARSEILLE UNIVERYS，CNRS，INSERM，CRCM，APHM，APHM，MARSEILL，法国，法国法国法国维勒维夫（Vilejuif）的古斯塔夫·鲁西夫（Gustave Roussy） US23/CNRS UNS3655，Gustave Roussy，Vilejuif，法国F Unicancer，巴黎，法国G肺炎部，Chi Toulon，法国H肿瘤学部，西南癌症研究所，Nantes，France I Peremology Department，Institute i Paoli Calletes，Marey Callestes，Gouste j joly j callance j call of France j of France j of France j of France j Callance i Pernicology Departicat Roussy和CESP，Inserm，大学巴黎 - 萨克莱大学，Vilejuif，法国KAIX MARSEILLE UNIVERYS，CNRS，INSERM，CRCM，APHM，APHM，MARSEILL，法国，法国法国法国维勒维夫（Vilejuif）的古斯塔夫·鲁西夫（Gustave Roussy） US23/CNRS UNS3655，Gustave Roussy，Vilejuif，法国F Unicancer，巴黎，法国G肺炎部，Chi Toulon，法国H肿瘤学部，西南癌症研究所，Nantes，France I Peremology Department，Institute i Paoli Calletes，Marey Callestes，Gouste j joly j callance j call of France j of France j of France j of France j Callance i Pernicology Departicat Roussy和CESP，Inserm，大学巴黎 - 萨克莱大学，Vilejuif，法国KAIX MARSEILLE UNIVERYS，CNRS，INSERM，CRCM，APHM，APHM，MARSEILL，法国，法国
Rucaparib 治疗携带 BRCA1 或 BRCA2 基因变异的转移性去势抵抗性前列腺癌患者
一项 II 期研究评估了 rucaparib 对伴有 DDR 缺陷的 mCRPC 患者的疗效。该研究招募了年龄在 18 岁及以上的男性，经组织学或细胞学确诊为 mCRPC，东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1，且器官功能正常。符合条件的患者在 BRCA1、BRCA2 或另一个预先指定的 DDR 基因中存在有害的种系或体细胞改变，这些改变可能赋予对 PARP 抑制的敏感性，并且在接受一至两种针对前列腺癌的下一代 AR 靶向治疗和一种针对去势抵抗性疾病的紫杉烷类化疗后病情出现进展。患者必须同时接受促性腺激素释放激素类似物治疗或接受过双侧睾丸切除术。排除之前接受过 PARP 抑制剂、米托蒽醌、环磷酰胺或铂类化疗或患有活动性继发性恶性肿瘤的患者。患者入组时不考虑可测量的疾病状态（补充数据）。完整的资格标准在方案中进行了描述（补充数据）。
2020; 10(21): 9477-9494. doi: 10.7150/thno.45763 研究论文 BRCAness 分子特征分析确定 PARP 抑制剂 Niraparib 是一种新型
背景：晚期软组织肉瘤 (STS) 患者预后不佳，且有效的治疗选择很少。同源重组修复 (HRR) 通路缺陷会积累 DNA 修复错误和基因突变，从而导致肿瘤发生。BRCAness 描述的是缺乏种系 BRCA1/2 突变且存在 HRR 缺陷 (HRD) 的肿瘤。然而，STS 中 BRCAness 的特征仍然很大程度上未知。因此，本研究旨在利用全外显子组测序 (WES) 探索 STS 中 BRCAness 的基因组和分子图谱，以找到 STS 治疗的潜在靶点。方法：对来自中山大学附属第一医院的 22 个 STS 样本进行 WES，以揭示可能的基因组和分子特征。然后使用来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 数据库的 224 个 STS 样本的数据和体外数据验证这些特征。对 BRCAness 的潜在生物标志物进行分析。在 STS 细胞系、细胞系来源的异种移植瘤 (CDX) 和患者来源的异种移植瘤 (PDX) 中评估了 STS 的靶向药物敏感性和化疗药物的联合疗法筛选。结果：与 30 种癌症体细胞突变特征相比，使用非负矩阵分解在 22 个 STS 样本中确定了 HRD 特征的高余弦相似度 (0.75)。单核苷酸多态性表明 22 个 STS 样本中 BRCA1/2 的突变率较低（分别为 11.76% 和 5.88%）。然而，拷贝数变异分析显示染色体普遍不稳定性；此外，54.55% 的 STS 样本（12/22）携带 BRCAness 性状。随后，在来自 TCGA 和体外的 224 个 STS 样本中也检测到了相似的基因组和分子特征。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1 可能是 HRD 和治疗反应的一个有希望的反映。此外，PAR 形成水平被发现与 PARP-1 相关。随后，确定 STS 细胞系对 PARP 抑制剂（PARPi）尼拉帕尼敏感。此外，基于五种常见 PARPis 的筛选试验和阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪和替莫唑胺（TMZ）的组合试验，尼拉帕尼和 TMZ 在 STS 细胞系中具有最强的协同作用。尼拉帕尼和 TMZ 组合的协同作用和安全性也在 CDX 和 PDX 中得到证实。
BRCS 战略 2025
博茨瓦纳红十字会 (BRCS) 于 1968 年根据议会法案成立，是博茨瓦纳共和国的国家红会，这是《日内瓦公约》所有缔约国的一项要求。它的任务是协助政府通过动员人类的力量和应对不断出现的人道主义挑战来减轻人类苦难。BRCS 一直并将继续在动员当地社区应对此类新出现的挑战方面发挥重要作用。作为一个国家红会，博茨瓦纳红十字会 (BRCS) 是国际红十字与红新月运动的一个组成部分，该运动由三个部分组成：国家红会 (NS)、红十字会与红新月会国际联合会 (IFRC) 和红十字国际委员会 (ICRC)。这三个组织组成了红十字大家庭，相互补充，共同实现该运动为弱势群体服务的愿望。运动的章程和战略确定了具体角色，加强了各组成部分之间的合作与协调，增强了各组成部分的共同认同，并提升了