HRD-DNA 模型在一个代表有资格进行检测的患者的队列上进行训练,使用比 Leibowitz 等人 1 中先前描述的 HRR 野生型 (WT) 组的扩展逻辑(有关详细信息,请参阅训练标签),并且其性能与文献中的群体频率紧密相关。2-6 GWLOH 阈值被确立为除其他临床相关指标(如表 1 中所定义)之外,确定为最好地区分 BRCA- 双等位基因丢失样本和 HRR WT 样本的阈值。当乳腺癌的 GWLOH > 8.5% 和卵巢癌的 GWLOH > 8.0% 时,HRD 被认为是阳性;无论 GWLOH 如何,所有具有 BRCA 双等位基因丢失的样本都被认为是阳性。HRD-DNA 方法在预测乳腺癌和卵巢癌 BRCA 双等位基因丢失方面的灵敏度详细列于下表 1。
HRD-DNA模型在同类队列上进行了训练,该模型代表了有资格使用扩展的HRR野生型(WT)组进行测试的患者,而不是Leibowitz等人1(有关详细信息,请参见培训标签),并与人口频率紧密相位。2-6确定的阈值确定了GWLOH阈值,以最好地区分BRCA-毛细血管损耗样品与HRR WT样品外,除了其他临床相关的指标之外(如表1所定义)。gwloh被认为乳腺癌的HRD阳性为8.5%,卵巢癌> 8.0%。所有具有BRCA双重损失的样品均被认为是阳性的,而不论GWLOH如何。下表1详细介绍了HRD-DNA方法对预测BRCA双重损失的乳腺癌和卵巢癌的敏感性。
乳腺癌(BRCA)是全世界女性的重要类型,是癌症相关死亡的第二大主要原因,仅次于肺癌(1)。关于病理学分类,原发性乳腺癌表现出多种类型,包括导管,小叶,髓质,粘液,粘液,腺样囊性和乳头状囊肿与中等或高转移性潜力相关(2)。关于其病因,几种社会人口统计学和遗传危险因素(即,年龄,长期吸烟和饮酒),卵巢激素过表达/暴露于药物二乙基苯甲酸酯(DES)或放射治疗,或与生殖历史和潜在的家族史(本质的基因杂种)相结合,或与之相结合。此外,BRCA的特征是遗传多样性和表观遗传异质性(5,6)。具体来说,更改的表达式
中外制药获批 FoundationOne CDx 癌症基因组图谱可用作 PARP 抑制剂 Talazoparib 的伴随诊断,而 Talazoparib 已获批用于治疗 BRCA 基因突变阳性且伴有远处转移的去势抵抗性前列腺癌
S1416,在转移性三阴性乳腺癌和/或BRCA突变相关的乳腺癌中,有或没有ABT-888(Veliparib)的顺铂的II期随机安慰剂对照试验,有或没有脑转移(版本05/29/24)
摘要:多达25%的晚期前列腺癌(PCA)中存在DNA损伤反应(DDR)和相关基因的改变。最常改变的基因参与同源重组修复,fanconi贫血和不匹配修复途径,并且它们的降低导致DDR-DEDE的表型的高度异构谱。这些改变的一半以上涉及非BRCA DDR基因。从治疗性的角度来看,多ADP-核糖聚合酶抑制剂在具有BRCA2和BRCA1改变的肿瘤中具有强大的临床效率。不匹配修复 - 具有较高的PCA和CDK12降低的PCA子集,容易受到免疫检查点抑制剂的影响。新兴数据指向具有ATM降低的PCA中ATR抑制剂的效率。仍然,对于大多数非BRCA DDR改变,没有足够的治疗意义明确,并且尚未确定成功的靶向治疗选择。
Debio 0432是临床前阶段的USP1抑制剂。该分子预计将在变构袋中结合USP1,并且在DUB家族的58个成员中非常有选择性。DEBIO 0432 USP1上的生化活性低于1NM低于1NM,比其他USP1抑制剂(KSQ-4279/RG-6614)高20倍。单一疗法活性。在体内,Debio 0432显示了BRCA突变乳腺癌模型MDA-MB-436和BRCA WT NCI-H292肺癌模型中的抗肿瘤活性。以剂量和血浆暴露依赖性方式调节下游目标UB-PCNA,被选为药效标记。进一步的患者衍生异种移植物(PDX)模型的体内实验显示了不同癌症类型的抗肿瘤活性。在活性剂量时,所有体内研究中的治疗方法都得到很好的耐受性。
两种增加乳腺癌风险的遗传变异基因分别是 BRCA1 和 BRCA2。如果癌细胞受到损伤,携带有缺陷的 BRCA 基因的癌细胞自我修复能力较差。PARP 抑制剂还可以帮助阻止癌细胞自我修复,并使它们受到的损伤太大而无法存活。
提出了一种新的数值连续性一域方法(ODA)求解器,以模拟自由流体和多孔培养基之间的转移过程。求解器是在介观尺度框架中开发的,其中假定多孔介质的物理参数(例如孔隙率和渗透率)的连续变化。在不可压缩的流体的假设下,Navier -Stokes -Brinkman方程与连续性方程一起解决。假定多孔培养基已完全饱和,并且可能是各向异性的。该域被非结构化的网格离散,允许局部改进。应用了一个分数时间步骤过程,其中一个预测变量和两个校正步骤在每次迭代中求解。预测变量步骤在时空过程的框架内解决,具有一些重要的数值优势。两个校正器步骤需要大型线性系统的解决方案,该系统的矩阵稀疏,对称和正确定,在Delaunay -meshes上具有 -Matrix属性。使用预处理的共轭梯度方法获得快速有效的解决方案。两个校正器步骤所采用的离散化可以被视为两点 - 频率 - 及时(TPFA)方案,该方案与标准TPFA方案不同,该方案不需要网格网格的网状网格是𝐊-the-the-the-ottropropropy Tensor。如提供的测试用例所示,所提出的方案正确保留了多孔培养基中的各向异性效应。此外,它克服了文献中提出的现有介质量表的一域方法的限制。