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BRCAness、DNA 缺口以及 PARP 抑制剂的获得和丢失
乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他癌症中经常发现肿瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 的突变导致 BRCA1/2 缺乏。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPis) 通过诱导合成致死选择性杀死 BRCA1/2 缺乏的癌细胞，为靶向癌症治疗提供了一种有效的生物标志物引导策略。然而，相当一部分携带 BRCA1/2 突变的癌症患者对 PARPis 没有反应，并且大多数患者随着时间的推移对 PARPis 产生耐药性，这凸显了 PARPi 临床治疗的一个主要障碍。最近的研究表明，BRCA1/2 缺乏细胞特定功能缺陷的变化，特别是它们在抑制和保护单链 DNA 间隙方面的缺陷，会导致 PARPi 诱导的合成致死性的增加或丧失。这些发现不仅揭示了 PARPis 的作用机制，而且还导致了解释 PARPis 如何选择性杀死 BRCA 缺陷型癌细胞的修正模型。此外，这些研究还提出了 PARPi 敏感性和抗性的新的机制原理，为预测 PARPi 反应和设计克服 PARPi 抗性的疗法提供了潜在的有用指导。在本综述中，我们将讨论这些最近的研究，并将它们与 PARPi 诱导的合成致死的经典观点联系起来，旨在促进开发新的治疗策略以克服 PARPi 抗性并改善 PARPi 疗法。
2020; 10(21): 9477-9494. doi: 10.7150/thno.45763 研究论文 BRCAness 分子特征分析确定 PARP 抑制剂 Niraparib 是一种新型
背景：晚期软组织肉瘤 (STS) 患者预后不佳，且有效的治疗选择很少。同源重组修复 (HRR) 通路缺陷会积累 DNA 修复错误和基因突变，从而导致肿瘤发生。BRCAness 描述的是缺乏种系 BRCA1/2 突变且存在 HRR 缺陷 (HRD) 的肿瘤。然而，STS 中 BRCAness 的特征仍然很大程度上未知。因此，本研究旨在利用全外显子组测序 (WES) 探索 STS 中 BRCAness 的基因组和分子图谱，以找到 STS 治疗的潜在靶点。方法：对来自中山大学附属第一医院的 22 个 STS 样本进行 WES，以揭示可能的基因组和分子特征。然后使用来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 数据库的 224 个 STS 样本的数据和体外数据验证这些特征。对 BRCAness 的潜在生物标志物进行分析。在 STS 细胞系、细胞系来源的异种移植瘤 (CDX) 和患者来源的异种移植瘤 (PDX) 中评估了 STS 的靶向药物敏感性和化疗药物的联合疗法筛选。结果：与 30 种癌症体细胞突变特征相比，使用非负矩阵分解在 22 个 STS 样本中确定了 HRD 特征的高余弦相似度 (0.75)。单核苷酸多态性表明 22 个 STS 样本中 BRCA1/2 的突变率较低（分别为 11.76% 和 5.88%）。然而，拷贝数变异分析显示染色体普遍不稳定性；此外，54.55% 的 STS 样本（12/22）携带 BRCAness 性状。随后，在来自 TCGA 和体外的 224 个 STS 样本中也检测到了相似的基因组和分子特征。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1 可能是 HRD 和治疗反应的一个有希望的反映。此外，PAR 形成水平被发现与 PARP-1 相关。随后，确定 STS 细胞系对 PARP 抑制剂（PARPi）尼拉帕尼敏感。此外，基于五种常见 PARPis 的筛选试验和阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪和替莫唑胺（TMZ）的组合试验，尼拉帕尼和 TMZ 在 STS 细胞系中具有最强的协同作用。尼拉帕尼和 TMZ 组合的协同作用和安全性也在 CDX 和 PDX 中得到证实。