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MBRD1045CT 肖特基整流器
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用于识别肾癌治疗的BRD4和STAT3的新型和高效的双目标抑制剂的组合筛选方案
同时抑制含溴脱域的蛋白4（BRD4）和信号转导子和转录3（STAT3）激活因子可能是针对肾细胞癌（RCC）的有效策略。在这里，我们使用组合筛选协议成功地识别了五个双靶标BRD4/STAT3抑制剂（BSTS 1-5）。尤其是BST-4是最有效的抑制剂，同时靶向BRD4（IC 50 = 2.45±0.11 nm）和STAT3（IC 50 = 8.07±0.51 nm）。MD模拟表明，BST-4稳定与BRD4和STAT3的活动位点结合。细胞毒性测定表明，BST-4针对RCC细胞系具有显着的抗增殖活性，尤其是CAKI-2细胞（IC 50 = 0.76±0.05μm）。此外，与阳性对照RVX-208和CJ-1383相比，体内实验表明，BST-4更有效地抑制异种移植肿瘤的生长。总体而言，这些数据表明BST-4可能是RCC治疗的有前途的候选化合物。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Largazole 抑制 SP1 和 BRD4，使一组超级增强子失活，并导致有丝分裂染色体错位
组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被研究作为癌症和其他疾病的潜在治疗剂。已知 HDI 可促进组蛋白乙酰化，从而导致开放染色质构象并通常增加基因表达。在之前的研究中，我们报告了一组基因，特别是那些由超级增强子调控的基因，可以被 HDAC 抑制剂拉格唑抑制。为了阐明拉格唑抑制基因的分子机制，我们进行了转座酶可及染色质测序、ChIP-seq 和 RNA-seq 研究。我们的研究结果表明，虽然拉格唑治疗通常会增强染色质的可及性，但它会选择性地降低一组超级增强子区域的可及性。这些基因组区域在拉格唑存在下表现出最显著的变化，富含 SP1、BRD4、CTCF 和 YY1 的转录因子结合基序。 ChIP-seq 分析证实 BRD4 和 SP1 在染色质上各自位点的结合减少，特别是在调节基因（如 ID1、c-Myc 和 MCM）的超级增强子上。拉格唑通过抑制 DNA 复制、RNA 加工和细胞周期进程发挥作用，部分是通过抑制 SP1 表达来实现的。shRNA 消耗 SP1 可模拟拉格唑的几种关键生物学效应并增加细胞对该药物的敏感性。针对细胞周期调控，我们证明拉格唑通过干扰中期染色体排列来破坏 G/M 转换，这种表型在 SP1 消耗时也观察到。我们的结果表明，拉格唑通过抑制超级增强子上的 BRD4 和 SP1 发挥其生长抑制作用，导致细胞抑制反应和有丝分裂功能障碍。
DCAF16 募集靶向胶水选择性降解 BRD9：作用方式
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2025 年 1 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.12.31.630899 doi：bioRxiv preprint
2025; 15(4): 1238-1254. doi: 10.7150/thno.102531 研究论文 一种新型 ROR1 靶向抗体-PROTAC 偶联物促进 BRD4 降解，用于固体 t
原理：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种双功能化合物，因其在靶向蛋白质降解 (TPD) 中的作用而受到广泛研究。降解已验证或不可成药的靶标的能力使 PROTAC 在癌症治疗中具有显着的效力。然而，PROTAC 的临床应用受到其体内效力差和药代动力学特性不利的限制。方法：在本研究中，通过将 BRD4 降解 PROTAC 与 ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1）抗体结合，开发了一种新型降解剂-抗体偶联物 (DAC)。评估了 ROR1 DAC 的体外亲和力、内化功效、降解和细胞毒活性。在小鼠模型中评估了 ROR1 DAC 的药代动力学、抗肿瘤活性和急性毒性。通过RNA测序（RNA-seq）和免疫组织化学方法分析ROR1 DAC与抗鼠程序性细胞死亡蛋白1（αmPD1）mAb联合治疗的疗效。
欧洲复兴开发银行 2024-25 年过渡报告中的黑山
强劲的经济增长仍在继续。继 2022 年实际国内生产总值 (GDP) 增长 6.4% 和 2023 年增长 6.3% 之后，尽管 2023 年上半年基数较高，但 2024 年上半年经济同比增长 3.4%。增长由服务业推动，主要是贸易和酒店业以及专业和行政服务，而工业生产则大幅下滑，主要原因是电力产量下降。与 2023 年创纪录的水平相比，今年前八个月旅游业同比增长仅为 1.0%。在支出方面，2024 年上半年的增长是由私人消费和投资的增长推动的。私人消费与 2023 年上半年相比增长了 8%，部分原因是 2024 年初养老金增加以及劳动力市场改善。投资同比增长 9.6%，预计短期内将保持这一势头，因为巴尔-博尔贾雷高速公路马特谢沃-安德里耶维察路段等大型建设项目的启动准备工作已经完成。由于电力出口和旅游收入下降导致出口出现两位数下降，上半年净出口对 GDP 增长的贡献为负。因此，2024 年上半年经常账户赤字同比增加 3 亿欧元，达到近 9 亿欧元，约占 GDP 的 30%。2024 年上半年净外国直接投资流入量与 2023 年同期相比下降了 5.0%。
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•被公认为居民，或者是访问其打算在其中打算进行副个人身份的个人或所有者的个人或一组个人。•住房关联或其他等效机构，在每种情况下，都代表了打算执行次项目的居民的利益。•企业：代表自己进行合格的子项目的企业。•服务提供商：与客户在合同安排下与客户一起为合格的子项目提供的合同安排，提供维护，运营，安装，翻新，项目开发或类似服务。•公共子借款人：公共实体•混合实体，例如公共 - 私人伙伴关系（PPP）和具有公共目的的私人公司。•在至少一个会员国建立和运营的非营利组织。
CDK12/13 和 BRD4 分子胶降解剂的合理设计
摘要：靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗方法，用于选择性消除与疾病相关的蛋白质。虽然分子胶水降解剂表现出类似药物的特性，但它们的发现传统上是偶然的，并且通常需要事后合理化。在这项研究中，我们展示了使用粘合部分合理设计分子胶水降解剂的方法。通过将化学粘合部分附加到几种小分子抑制剂上，我们成功地将它们转化为降解剂，从而无需特定的 E3 泛素连接酶募集剂。具体而言，我们发现将疏水性粘合部分整合到细胞周期依赖性激酶 12 和 13 (CDK12/13) 双重抑制剂中可以募集 DNA 损伤结合蛋白 1 (DDB1)，从而将高分子量二价 CDK12 降解剂转化为有效的单价 CDK12/13 分子胶水降解剂。我们还展示了将半胱氨酸反应弹头连接到 BRD4 抑制剂上，通过招募 DDB1 和 CUL4 相关因子 16 (DCAF16) E3 连接酶将其转化为降解剂。