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结合数据驱动和基于结构的方法设计用于乳腺癌治疗的双重 PARP1-BRD4 抑制剂
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP1）抑制剂通过合成致死彻底改变了许多具有 DNA 修复缺陷的癌症的治疗方法。在多药理学概念的倡导下，最近的证据发现，同时扰乱溴结构域蛋白 4（BRD4）和 PARP1 的酶活性可显著增加癌细胞的死亡率。在此，我们开发了一种新颖的化学信息学方法，结合基于结构的方法，旨在促进双 PARP1-BRD4 抑制剂的设计。所开发的方法不是连接药效团，而是首先识别合并药效团（一组含酰胺的环系统），然后进一步从中优先考虑菲啶-6(5 H )-酮。基于此出发点，合理设计了几种小分子，其中HF4对BRD4和PARP1表现出低微摩尔抑制活性，特别是对BRD4 BD1表现出强烈的抑制作用，IC 50值为204 nM。此外，它通过阻止细胞周期进程和阻止DNA损伤修复，对乳腺癌基因缺陷和乳腺癌细胞系表现出强大的抗增殖作用。总之，我们设计类先导分子的系统努力有可能为探索双重PARP1-BRD4抑制剂作为乳腺癌治疗的有希望的途径打开大门。此外，所开发的方法可以扩展到系统地设计针对PARP1和其他相关靶标的抑制剂。■简介传统的药物发现主要侧重于设计对其主要靶标具有高度选择性和效力的化学实体。这种单靶点治疗策略强烈地遵循将疾病表型与特定蛋白质功能丧失联系起来的直接因果关系。 1 − 3 然而，疾病尤其是多因素疾病通常被认为是涉及多个目标的生理网络通路中的异常信号转导。 4 因此，基于网络药理学概念，5 化合物的多靶点谱在近几十年的药物发现过程中日益受到重视，并代表了治疗包括肿瘤学和神经退行性疾病在内的复杂和多因素疾病的有效策略。 6 − 9
检索伪BRDF调整的表面反射率...
摘要。在卫星遥感应用中，增强了2级（L2）算法的精度，在很大程度上依赖于对紫外线（UV）（uv）的表面反射的准确估计（visible（vis）光谱。然而，L2算法与表面反射检索之间的相互依赖性构成了挑战，因此需要采取另一种方法。为了解决这个问题，许多卫星属性会产生兰伯特等效的反射性（LER）产品作为先验的表面反射数据。但是，这通常会导致这些数据低估。这项研究是使用半经验的双胎反射分布函数（BRDF）模型得出的背景表面反射（BSR）的适用性的第一个。这项研究将BRDF模型的应用在440 nm处的高光谱卫星数据进行了应用，旨在提供更现实的前段表面反射数据。在这项研究中，使用了地理环境监测光谱仪（GEMS）数据，对GEMS BSR和GEMS LER进行了比较分析显示，相对根平方误差（RRMSE）的精度有3％的相对根平方误差（RRMSE）的精度有所提高。此外，跨不同土地类型的时间序列分析表明，BSR比LER表现出更大的稳定性。为了进一步验证，使用地面真实数据将BSR与其他LER数据库进行了比较，从而产生
全基因组CRISPR屏幕将BRD4识别为心肌细胞分化的调节
人类诱导的多能干细胞（HIPSC）到心肌细胞（CM）分化具有研究心脏发育和疾病的重塑方法。在这项研究中，我们在HIPSC中采用了一个基因组宽CRISPR筛选到CM分化系统，并在这里透露BRD4是溴化群和外部（BET）家族的成员，可以调节CM分化。对小鼠胚胎干细胞（MESC）中BET蛋白的化学抑制作用 - 衍生或HIPSC衍生的心脏祖细胞（CPC）导致CM分化和表达祖细胞标记细胞的持久性降低。在体内，第二心脏场（SHF）CPC中的BRD4缺失导致胚胎或早期产后致死性，突变体表现出心肌发育不全和CPC的增加。单细胞转录组学鉴定了对BRD4损失敏感的SHF CPC的亚群，并且与衰减的CM谱系特异性基因程序有关。这些结果突出了BRD4在开发过程中确定CM命运的先前未认识到的作用，而SHF CPC中BRD4的异质要求。
BRD9-SMAD2/3在胰腺导管腺癌中编排的干性和肿瘤发生
这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）。通讯：地址：纳菲尔德骨科，风湿病学和肌肉骨骼科学系，牛津大学骨质医学和肌肉骨骼科学系的Siim Pauklin，博士学位，博特纳尔研究中心，牛津大学，旧路，霍丁顿，牛津牛津奥克斯，牛津奥克斯37LD，英国王国。siim.pauklin@ndorms.ox.ac.uk;或Wei Huang，医学博士，博士，心脏，肺和血管研究所，内科，辛辛那提大学心血管健康与疾病科，俄亥俄州辛辛那提大学45267。Huangwe@ucmail.ucmail.uc.uc.edu;或广东省人民医院（广东省医学院医学院），广东心血管研究所心脏病学系医学博士Lei Jiang，医学博士，博士学位。jianglei0731@gmail.com;或辛辛那提大学医学院病理学和实验室医学系医学博士Yigang Wang，俄亥俄州辛辛那提大学医学院45267。Wanyy@ucmail.uc.uc.edu。*作者共享联合第一作者身份。
BRD4 降解剂可能有效抵消 AML 和 ALL 中白血病干细胞的治疗耐药性
图 1 BRD4 靶向药物对 AML 细胞增殖和存活的影响。（A）AML 细胞系和（B）从 AML 患者（FLT3 wt，n = 10；FLT3 ITD，n = 7）获得的原代 MNC 在对照培养基（co）或含有不同浓度 JQ1、dBET1 或 dBET6 的培养基中在 37°C 下孵育 48 小时。此后，测量 3 H-胸苷摄取量。细胞系的结果表示为对照（co）的百分比，代表三个独立实验的平均值 ± SD。原代 MNC 的结果表示为对照（co）的百分比，代表不同患者样本的平均值 ± SD。星号 (*)：与对照相比，p < .05。 (C) AML 细胞系和 (D) 原代 AML MNC（FLT3 wt，n = 2；FLT3 ITD，n = 2）在 37°C 下在对照培养基 (co) 或含有不同浓度 JQ1、dBET1 或 dBET6 的培养基中孵育 48 小时。然后，通过流式细胞术检查细胞以确定 Annexin V 阳性细胞的百分比。细胞系的结果以 Annexin V 阳性细胞的百分比表示，代表三个独立实验的平均值 ± SD。原代 MNC 的结果以 CD34 + /CD38 /Annexin V + 细胞（白血病干细胞）的百分比表示。星号 (*)：与对照相比，p < .05。AML，急性髓细胞白血病；FLT3 ITD，fms 样酪氨酸激酶 3 内部串联重复；FLT3 wt，fms 样酪氨酸激酶 3 野生型；MNC，单核细胞。
国际复兴开发银行 2024 年 3 月财务报表
国际复兴开发银行及其附属机构致力于帮助各国减少贫困和不平等，改善经济增长、创造就业机会、治理、环境、气候适应、减缓和恢复力、人力资本、基础设施和债务透明度等。为实现发展目标，世界银行集团（WBG1）支持客户国实施计划以改善增长和发展成果，愿景是在宜居的地球上建立一个没有贫困的世界。此外，新的和持续的挑战继续影响全球前景。这些挑战包括高通胀、粮食不安全加剧、不平等加剧、全球脆弱性、流行病风险、武装冲突和其他地缘政治事件、债务上升、气候变化以及宏观经济失衡。为此，国际复兴开发银行继续与全球和国家层面的合作伙伴合作，支持其借款国应对这些多重危机的影响，增强恢复力，为更好的重建奠定基础。为了进一步支持这些努力，董事会和管理层一直在为世界银行集团制定一份发展路线图，以更好地应对发展挑战的规模。作为这一发展的一部分，2023 年 10 月，理事会批准了新的愿景和使命，以及旨在提高影响力、实现交付方式现代化和提高融资能力的举措。自那时起，国际复兴开发银行已开始实施发展进程，以应对各国最紧迫的发展挑战。
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过渡报告2023-24：国家评估
在2023年，该银行筹集了1,4.68亿欧元的捐助资金，表明比2022年动员的捐助者的金额减少了30％。这种相对减少与最近一般资本增加的政策规定保持一致，后者承诺逐步淘汰乌克兰资助的捐助者的利用。更具体地说，在总捐助者支持中，有1,0.6万欧元的形式是捐款的形式，其余金额为4.02亿欧元，以无资金的担保形式。考虑到一个较长的时间，捐助者的支持在2021年首先增长，在希腊恢复和弹性设施（RRF）下的捐款为5亿欧元，并支持以应对COVID大流行。由于捐助者积极支持该银行对乌克兰战争的反应以及欧盟对欧盟的大量捐款的积极支持，以无资金的保证为银行经营的各种经济体提供了无资金保证的形式。因此，在过去的两年中，对银行的常规和与乌克兰相关的活动都始终得到很高的支持。
2024; 20（5）：1547-1562。 doi：10.7150/ijbs.83040研究论文抑制BRD4的抑制作用抑制ER应激诱导的肾脏缺血性灌注损伤
1。转化免疫学，西班牙Oviedo 33011 Asturias（ISPA）的研究研究所。2。ricors2040（肾脏病），萨鲁德·卡洛斯三世研究所，西班牙马德里28029。3。脂质在人类病理学中，巴利阿里群岛健康研究所（IDISBA），研究部门，大学医院儿子ESP，07120西班牙帕尔马。4。实验性肾脏学研讨会I trasplantoment（Lenit），调查研究所生物组织August pi I Sunyer（Idibaps），西班牙巴塞罗那。5。自噬和代谢实验室，西班牙奥维迪多·阿特里亚斯（ISPA）的研究研究所。6。deNeprología实验室实验，研究Instituto de Respuctionun Health-FundaciónJiménezDíaz，西班牙马德里的Autónomade Madrid大学。7。Serficio deNefrología，中央De Asturias，Oviedo，Asturias，西班牙大学医院。8。肾脏疾病实验室中的细胞生物学，Iis-FundaciónJiménezDíaz，马德里大学，马德里大学28040，西班牙马德里。9。肾脏科，肾脏肾脏，肾脏研究所，肾脏病学院I泌尿科，泌尿外科，巴塞罗那克莱尼奇医院，西班牙巴塞罗那10。基因组分析平台，CIC Biogune-BRTA，德里奥，西班牙。11。Centro deResjuctionciónBiomédicen Red en el el e el e e e e e enfermedadeshepáticas（ciberehd），西班牙马德里，西班牙。
与欧洲复兴开发银行合作
截至 2022 年 4 月 有关欧洲复兴开发银行股权的完整列表，请访问：www.ebrd.com/shareholders * 在入侵乌克兰之后，欧洲复兴开发银行已禁止俄罗斯联邦和白俄罗斯获得项目或技术合作的资金。