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欧洲复兴开发银行加速数字化转型的方法（2021-25 年）
拥有数字技能和互联互通的劳动力将为企业创造更多机会，并构建一个更具包容性的社会。然而，欧洲复兴开发银行的《2021-22 年转型报告》发现，该行所在地区的人们往往拥有较差的 ICT 技能。在 ICT（以及科学、技术、工程和数学，简称 STEM）学生和专业人士中，女性的比例尤其低。许多地区仍然与互联网隔绝。许多软件在设计上仍然无法访问，将视力或听力障碍者或其他医疗条件不佳的人排除在外。这种差距加剧了获得服务和就业机会的不平等。随着数字技术和工具渗透到越来越多的职业领域，越来越多的服务转移到线上，一些工人也容易受到技术颠覆和“技能搁浅”的影响。9
欧洲复兴开发银行加速数字化转型的方法（2021-25 年）
拥有数字技能和互联互通的劳动力将为企业创造更多机会，并构建一个更具包容性的社会。然而，欧洲复兴开发银行的《2021-22 年转型报告》发现，该行所在地区的人们往往拥有较差的 ICT 技能。在 ICT（以及科学、技术、工程和数学，简称 STEM）学生和专业人士中，女性的比例尤其低。许多地区仍然与互联网隔绝。许多软件在设计上仍然无法访问，将视力或听力障碍者或其他医疗条件不佳的人排除在外。这种差距加剧了获得服务和就业机会的不平等。随着数字技术和工具渗透到越来越多的职业领域，越来越多的服务转移到线上，一些工人也容易受到技术颠覆和“技能搁浅”的影响。9
欧洲复兴开发银行加速数字化转型的方法（2021-25 年）
拥有数字技能和互联互通的劳动力将为企业创造更多机会，并构建一个更具包容性的社会。然而，欧洲复兴开发银行的《2021-22 年转型报告》发现，该行所在地区的人们往往拥有较差的 ICT 技能。在 ICT（以及科学、技术、工程和数学，简称 STEM）学生和专业人士中，女性的比例尤其低。许多地区仍然与互联网隔绝。许多软件在设计上仍然无法访问，将视力或听力障碍者或其他医疗条件不佳的人排除在外。这种差距加剧了获得服务和就业机会的不平等。随着数字技术和工具渗透到越来越多的职业领域，越来越多的服务转移到线上，一些工人也容易受到技术颠覆和“技能搁浅”的影响。9
欧洲复兴开发银行加速数字化转型的方法（2021-25 年）
拥有数字技能和互联互通的劳动力将为企业创造更多机会，并构建一个更具包容性的社会。然而，欧洲复兴开发银行的《2021-22 年转型报告》发现，该行所在地区的人们往往拥有较差的 ICT 技能。在 ICT（以及科学、技术、工程和数学，简称 STEM）学生和专业人士中，女性的比例尤其低。许多地区仍然与互联网隔绝。许多软件在设计上仍然无法访问，将视力或听力障碍者或其他医疗条件不佳的人排除在外。这种差距加剧了获得服务和就业机会的不平等。随着数字技术和工具渗透到越来越多的职业领域，越来越多的服务转移到线上，一些工人也容易受到技术颠覆和“技能搁浅”的影响。9
2021; 17（15）：4474-4492。 doi：10.7150/ijbs.62236研究论文共同靶向BET BET BROMODOMAIN BRD4和RAC1抑制了生长，STEMNESS和肿瘤
BET BET BROMODOMAIN BRD4和RAC1 ONCEGONES被认为是癌症的重要治疗靶标，并在肿瘤发生，生存和转移中起关键作用。然而，在不同分子亚型的乳腺癌中，包括Luminal-A，HER-A-2阳性和三重阴性乳腺（TNBC）的BRD4-RAC1信号通路的联合抑制作用仍然未知。在这里，我们通过上下文依赖性的方式通过将乳腺癌的不同分子亚型中BRD4-RAC1致癌信号结合在一起，证明了一种新的共同定位策略。我们表明，JQ1（BRD4的抑制剂）和NSC23766（RAC1的抑制剂）的联合治疗可抑制细胞的生长，克隆性潜能，细胞迁移和乳腺干细胞的膨胀，并诱导乳腺癌细胞分子亚型的自噬和细胞衰老。从机械上讲，JQ1/NSC23766联合处理会破坏MYC/G9A轴，随后增强了FTH1以发挥抗肿瘤作用。此外，联合治疗靶标HDAC1/AC-H3K9轴，因此表明该组合在组蛋白修饰和染色质模型中的作用。c-myc消耗和与维生素-C共同治疗使乳腺癌细胞的不同分子亚型敏感到JQ1/NSC23766组合，并进一步降低细胞的生长，细胞迁移和乳腺圈形成。重要的是，使用异种移植小鼠模型在体内抑制乳腺肿瘤的生长。在临床上，RAC1和BRD4表达在乳腺癌患者的样本中呈正相关，并在乳腺癌的不同分子亚型中显示出高表达模式。Rac1和BRD4蛋白都可以预测乳腺癌患者的生存率不佳。综上所述，我们的结果表明，BRD4-RAC1途径的结合抑制作用代表了乳腺癌不同分子亚型的一种新颖而潜在的治疗方法，并突出了通过c-Myc/g9a/g9a/fth1 axis和下降量调节的乳房肿瘤发生在乳腺癌造成乳腺癌中的Rac1-BRD4信号传导的重要性。
高度有效的PI3K-α/MTOR/BRD4抑制剂，用于靶向SARS-COV-2
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2021年3月3日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.03.02.433604 doi：Biorxiv Preprint
BRD4 介导的 p53 抑制是 AML 联合治疗的目标
急性髓系白血病 (AML) 是一种典型的致死性分子异质性疾病，几乎没有广谱治疗靶点。不同寻常的是，大多数 AML 保留了野生型 TP53，它编码促凋亡的肿瘤抑制因子 p53。激活野生型 p53 的 MDM2 抑制剂 (MDM2i) 和靶向 BET 家族共激活因子 BRD4 的 BET 抑制剂 (BETi) 均表现出令人鼓舞的临床前活性，但作为单一药物的临床活性有限。在这里，我们报告了 MDM2i 和 BETi 的组合对 AML 细胞系、原代人类母细胞和小鼠模型的增强毒性，这是因为 BETi 能够从 p53 靶基因中驱逐出意想不到的抑制形式的 BRD4，从而增强 MDM2i 诱导的 p53 激活。这些结果表明，野生型 TP53 和 BRD4 的转录抑制功能共同代表了 AML 潜在的广谱合成治疗脆弱性。
靶向帽子，HDAC和BRD的小分子
过去十年的研究证据表明，表观遗传调节机制通过肿瘤的发展和预后运行。因此，针对表观遗传调节的小分子化合物已成为癌症治疗药物发展的研究热点。根据发生肿瘤时组蛋白乙酰化的明显异常，这表明组蛋白乙酰化修饰在肿瘤发生过程中起重要作用。目前，作为一种新的潜在抗癌药物，靶向组蛋白乙酰化调控酶或蛋白质（例如组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）），组蛋白乙酰基转移酶（HATS）和溴化物瘤（BRDS）的许多活性小分子已开发出来恢复平均成绩替代的成替代剂量。在这篇综述中，我们将重点介绍肿瘤发生过程中组蛋白乙酰化水平的变化，以及针对癌症治疗中组蛋白乙酰化的小分子的可能的药理学机制。
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
欧洲复兴开发银行支持低碳和可再生区域能源
• 建造 2 座生物质燃料热电联产厂； • 锅炉房现代化，包括新锅炉、燃烧器、泵和辅助设备； • 安装生物质锅炉； • 网络升级和客户重新连接； • 安装 IHS； • 安装 SCADA 系统。