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FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（... ） 发现选择性BRM（SMARCA2）ATPase抑制剂... 靶向蛋白质降解和染色质调节系统 选择性CBP和EP300 DEGRADERS的发现和表征
BRG1/BRM（SMARCA4/SMARCA2）是SWI/SNF复合物的关键组成部分，在调节控制细胞命运和身份的转录程序中至关重要。肿瘤细胞异常上调BRG1水平，劫持了“茎特征”。此外，BRG1已被证明会影响免疫细胞极化，驱动与T细胞耗尽和免疫抑制细胞状态相关的程序。我们的小组先前证明，FHD-286和抗PD-1抗体的组合在来自各个谱系的合成小鼠模型中是协同的，并且将肿瘤微环境（TME）实质上转移到了更肿瘤的杀伤状态（Ichikawa，K. 2022，SITC）。FHD-286在1期剂量升级（FHD-286-001，NCT04879017）中评估，转移性卵生黑色素瘤（MUM）是一种对标准免疫检查点疗法的缓解率较低的肿瘤（MUM），以及高水平的免疫抑制细胞抑制。因此，我们努力确定是否有证据表明在转移性紫veal瘤患者中，从我们的1期剂量升级中取出的样品中外周血和TME转移的生物学变化。
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（...
- 是一种旨在提供BRG1（SMARCA4）的患者（SMARCA4）的患者（SMARCA4）的治疗干预措施的一等，有效和选择性的BRM抑制剂 - 在基于细胞的测定中对BRG1的选择性> 30倍，在基于细胞的测定中表现出> 30倍的选择性 - 具有出色的口服药代动力学 - 抑制BRM的基因 - 抑制型号的export and comporiant in Comel and colly and colly and Incy Indect in Comel and Incy Indect in Comel and Incy Indect in Comel and Indecy Indect in Comel and Indect in Comel and Indectiv抗肿瘤活性在BRG1的多个鼠内异种移植模型（SMARCA4）中产生一致的肿瘤生长停滞和消退
BRG1/BRM抑制剂靶标AML干细胞，并发挥上BET或MENIN抑制剂的临床前功效
BRG1/BRM inhibitor targets AML stem cells and exerts superior preclinical efficacy combined with BET or Menin inhibitor Warren Fiskus 1 , Jessica Piel 2 , Mike Collins 2 , Murphy Hentemann 2 , Branko Cuglievan 1 , Christopher P. Mill 1 , Christine E. Birdwell 1 , Kaberi Das 1 , John A. Davis 1 , Hanxi Hou 1 , Antrix Jain 3 , Anna Malovannaya 3 , Tapan M. Kadia 1 , Naval Daver 1 , Koji Sasaki 1 , Koichi Takahashi 1 , Danielle Hammond 1 , Patrick Reville 1 , Jian Wang 1 , Sanam Loghavi 1 , Rwik Sen 4 , Xinjia Ruan 1 , Xiaoping Su 1 , Lauren B. Flores 1 , Courtney D. DiNardo 1 and Kapil N.巴拉1 *。1德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，77030； 2 Foghorn Therapeutics，剑桥，马萨诸塞州，02139； 3贝勒医学院，德克萨斯州休斯敦，77030； 4个活跃图案，加利福尼亚州卡尔斯巴德，92008运行标题：BET或MENIN抑制剂关键词的BRG1/BRM抑制剂：BRG1：BRG1，染色质改造，BET抑制剂，Menin抑制剂，AML利益冲突：Kapil N. Bhalla从Iterion，Foghorn和Nurix Alix Alix Alix Alix and Heix Alix and Alix Accant and Heix and Alix and Alix and Alix and Alix and Alix and Alix and a.治疗学。 Jessica Piel，Mike Collins和Murphy Hentemann受到Foghorn Therapeutics的使用。 rwik sen是活跃图案的雇员。 所有其他作者都声明他们没有利益冲突要披露。 *通讯作者：德克萨斯大学M.D.大学白血病系Kapil N. Bhalla 安德森癌症中心，1400 Holcombe Blvd，第428单元，德克萨斯州休斯敦，77030；电子邮件：kbhalla@mdanderson.org安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，77030； 2 Foghorn Therapeutics，剑桥，马萨诸塞州，02139； 3贝勒医学院，德克萨斯州休斯敦，77030； 4个活跃图案，加利福尼亚州卡尔斯巴德，92008运行标题：BET或MENIN抑制剂关键词的BRG1/BRM抑制剂：BRG1：BRG1，染色质改造，BET抑制剂，Menin抑制剂，AML利益冲突：Kapil N. Bhalla从Iterion，Foghorn和Nurix Alix Alix Alix Alix and Heix Alix and Alix Accant and Heix and Alix and Alix and Alix and Alix and Alix and Alix and a.治疗学。Jessica Piel，Mike Collins和Murphy Hentemann受到Foghorn Therapeutics的使用。rwik sen是活跃图案的雇员。所有其他作者都声明他们没有利益冲突要披露。*通讯作者：德克萨斯大学M.D.大学白血病系Kapil N. Bhalla安德森癌症中心，1400 Holcombe Blvd，第428单元，德克萨斯州休斯敦，77030；电子邮件：kbhalla@mdanderson.org安德森癌症中心，1400 Holcombe Blvd，第428单元，德克萨斯州休斯敦，77030；电子邮件：kbhalla@mdanderson.org
染色质重塑的重新分布BRG1将平滑肌衍生的外来祖细胞 - 至肌纤维细胞分化和血管纤维
简介血管壁是一种复杂的多层组织，其中包含许多细胞群，可协调维持血管稳态并调节疾病状态下的血管重塑。主要动脉的最外层，Tunica Adventitia，由周细胞，成纤维细胞，脂肪细胞，WBC和常驻祖细胞/干细胞组成，均由细胞外基质，血管周围脂肪和Vasa vasorum（1-5）组成。外在重塑发生在慢性血管疾病或急性血管损伤之后，随着外在细胞的增殖，分泌促炎性细胞因子募集循环循环的白细胞，并增加细胞外基质沉积，从而导致慢性血管炎症和慢性血管炎症和僵硬（6，7）。在膜中发现的细胞群体，干细胞抗原-1 +祖细胞（ADVSCA1细胞）已成为兴趣增加的群体，因为这些多能细胞表现出具有特定分化能力的显着异源性基因性，因此对于病理脉管脉冲重塑和血管造成的维修可能很重要（3）。使用平滑肌细胞 - 特异性谱系跟踪和RNA-Seq，我们的组表征了通过原位重编程过程（称为ADVSCA1-SM细胞）来源于成熟平滑肌细胞（SMC）的Advsca1细胞的亚群（8）。与其他
染色质重塑的重新分布BRG1将平滑肌衍生的外来祖细胞 - 至肌纤维细胞分化和血管纤维
简介血管壁是一种复杂的多层组织，其中包含许多细胞群，可协调维持血管稳态并调节疾病状态下的血管重塑。主要动脉的最外层，Tunica Adventitia，由周细胞，成纤维细胞，脂肪细胞，WBC和常驻祖细胞/干细胞组成，均由细胞外基质，血管周围脂肪和Vasa vasorum（1-5）组成。外在重塑发生在慢性血管疾病或急性血管损伤之后，随着外在细胞的增殖，分泌促炎性细胞因子募集循环循环的白细胞，并增加细胞外基质沉积，从而导致慢性血管炎症和慢性血管炎症和僵硬（6，7）。在膜中发现的细胞群体，干细胞抗原-1 +祖细胞（ADVSCA1细胞）已成为兴趣增加的群体，因为这些多能细胞表现出具有特定分化能力的显着异源性基因性，因此对于病理脉管脉冲重塑和血管造成的维修可能很重要（3）。使用平滑肌细胞 - 特异性谱系跟踪和RNA-Seq，我们的组表征了通过原位重编程过程（称为ADVSCA1-SM细胞）来源于成熟平滑肌细胞（SMC）的Advsca1细胞的亚群（8）。与其他
双重BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂FHD-286在急性髓样白血病的临床前模型中诱导功能分化和剪接缺陷
摘要BRG1/BRM相关因子（BAF）复合物是一种染色质重塑，对于维持许多癌症的细胞活力至关重要。这包括急性髓细胞性白血病（AML），其中BAF保持爆炸细胞的茎样转录状态。FHD-286是BAF ATPase亚基BRG1和BRM的双重抑制剂，目前正在复发或难治性AML和骨髓增生综合征中进行研究。先前已经证明，FHD-286在长时间用亚循环剂量处理后在临床前模型中诱导髓样分化标记CD11b的表达。在这里，我们进一步表征了通过RNA-Seq和全基因组CRISPR-CAS9敲除筛选在AML细胞系中低剂量FHD-286引起的分化表型。这些数据集和机械随访研究表明，用FHD-286处理的AML细胞系在功能上可以区分以获得产生超氧化阴离子并进行吞噬作用的能力。我们还发现，FHD-286治疗破坏了mRNA剪接，这可能是由BRG1/BRM抑制引起的AML细胞生长缺陷的原因。这项研究提出了多种机制，通过这些机制，FHD-286能够破坏AML爆炸的茎样转录状态，从而导致分化并最终导致细胞死亡。
使用双重 BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂 FHD-286 治疗可消除前列腺癌中的肿瘤相关雄激素反应元件 (ARE)
雄激素受体 (AR) 顺反组在前列腺细胞身份的形成中至关重要，而其失调会促进前列腺癌的发展。先驱转录因子 Forkhead box A1 (FOXA1) 已被证明对 AR 募集到雄激素反应元件 (ARE) 至关重要，从而允许对 AR 顺反组进行重新编程，导致前列腺细胞转化。FHD-286 是一种 BRM/BRG1 双 ATPase 抑制剂，目前正在进行 AML 临床试验。在这里，我们表明用 FHD-286 治疗前列腺癌细胞系会导致肿瘤相关 AR 结合位点 (T-ARBS) 处 FOXA1 介导的 ARE 消融。双 ATPase 治疗随后降低了各种致癌 AR 靶基因的表达水平，导致肿瘤细胞活力下降。患者来源的类器官和体内研究均通过显示肿瘤生长减少提供了进一步的验证。令人惊讶的是，抑制 BAF 复合物活性可绕过去势和恩杂鲁胺治疗后常见的 AR 抗性机制，因为含有 AR-V7 剪接变体和神经内分泌类器官的细胞系表现出敏感性。总之，我们的数据说明了通过使用 FHD-286 治疗抑制肿瘤相关 ARE 来治疗 AR 介导的前列腺癌的一种新机制。
FHD-286 暴露上调髓系成熟...
BAF（BRM/BRG1 相关因子）复合物（也称为 mSWI/SNF）是基因组染色质景观的关键调节器。通过控制染色质的可及性，BAF 调节谱系特异性转录程序，包括对 AML 母细胞生长和存活至关重要的程序。FHD-286 是 BAF 催化亚基 BRM 和 BRG1（SMARCA2/4）的强效抑制剂，正在开发用于治疗复发/难治性 AML 和 MDS。FHD-286 已证明在体外治疗来自不同遗传背景的 AML 患者样本中具有广泛的疗效，包括那些具有难以治疗的突变特征的样本，例如 mtNPM1、FLT3 ITD 和 EVI1 过表达的 Inv(3)。有趣的是，虽然较高浓度（≥90 nM）的 FHD-286 主要诱导细胞减少，但较低浓度（≤30 nM）诱导分化样反应。为了研究这种分化效应，我们在长期暴露于 FHD-286 后对细胞系和原发性 AML 样本进行了免疫表型分析。使用药理学相关浓度（5-20 nM）的 FHD-286 进行长期治疗（7 天以上）导致髓系成熟标志物 CD11b 的时间和剂量依赖性上调。CD11b+ 细胞表达较低水平的增殖和存活蛋白 Ki67 和 BCL2，以及 BRG1 蛋白，这意味着未成熟母细胞以高水平的 BRG1 为特征。这些结果表明 BAF 可驱动维持 AML 细胞处于未分化状态所需的转录程序，并且 FHD-286 可能通过克服这种分化阻滞来抑制 AML 细胞生长。我们还证明了在体外多种 AML 细胞系中与标准治疗细胞毒性药物联合使用具有益处，并且在体内具有显著的生存益处。总之，这些发现表明 FHD-286 能够靶向高度依赖 BRM/BRG1 的原始祖细胞群，并且与标准治疗药物联合使用可以在 AML 中实现显著的、突变不可知的抗肿瘤活性。
Znhit1在产后心脏功能和液泡心肌病
引言Ca 2+对于心脏电导传导和收缩至关重要（1，2）。虽然激发反应耦合触发了Ca 2+从肌浆网（SR）释放到通过Ryanodine receptors（Ryrs）到细胞质的，但SR Ca 2+将Ca 2+摄入Ca 2+在很大程度上由SR Ca 2+ -Atpase 2A（Serca 2a（Serca2a）（2，2，2，2，3）。在SR中，Ca 2+由最丰富的Ca 2+结合蛋白（Calsequestrin 2（Casq2）（4）保留。casq1与CASQ2高度同源，这两种蛋白质的作用类似于调节肌肉细胞中Ca 2+的稳态（5）。尽管CASQ1和CASQ2都存在于骨骼肌中，但仅在心肌细胞中发现CASQ2。小鼠遗传学研究表明，尽管SR Ca 2+稳态调节受到破坏，但CASQ1或CASQ2的丧失未能引起致命性心肌病（5）。相反，心肌细胞中具有CASQ2过表达的转基因小鼠患有严重的心肌病，并在16周的时间内过早死亡（6，7）。液泡心肌病是一种罕见但致命的心脏病，具有肌纤维中突出液泡的特征。它通常与溶酶体功能性缺陷有关，包括储存障碍（即富含酸α-葡萄糖苷酶缺乏症）和蛋白质缺乏症（即，Danon疾病，由LAMP2缺乏症引起）（8-10）。然而，经常观察到非散糖体相关的液泡心脏病，其发病机理需要研究（11，12）。染色质复制复合物调节大量基因表达（13）。以前，有报道称SWI/SNF染色质复合物调节心脏发育和产后心脏的生长（14）。例如，SWI/SNF染色质重塑剂的核心成分BRG1促进胚胎心肌细胞增殖并保留心脏分化（15）。在成年小鼠中，心脏应激激活的BRG1诱导病理α -MHC到β -MHC转移，导致肥大（15）。除了SWI/SNF染色质复合物复合物外，哺乳动物还存在其他3种其他染色质重塑剂（ISWI，NURD和INO80/SWR复合物）（13）。但是，与SWI/SNF复合物相比，这3种染色质复合物在产后心脏中的功能仍然未知。含锌手指命中域 - 含有含蛋白的蛋白1（Znhit1;补充表1;本文在线提供的补充材料； https：//doi.org/10.1172/jci.insight.1487752ds1），是一个键
罕见卵巢癌的表观遗传疗法 - 双重...
编辑：固体肿瘤的领域在靶向和免疫疗法方面取得了巨大进步。 然而，在解决表观遗传改变时所做的差异要少得多。 一名32岁的妇女出现了痛苦，呕吐和便秘，并被发现有一个大而复杂的左卵巢肿块。血清钙水平为16.7 mg每分解蛋白（参考范围为8.5至10.5）。 卵巢切除术的组织病理学结果表明，尽管接受了多模态疗法，但卵巢高钙血症类型的小细胞癌（SCCOHT）是一种罕见的，侵略性的妇科癌，尽管收到了24个月的总体生存率。 scCOHT类似于儿童盲肿瘤，其特征是编码BRG1 – BAF190的Smarca4肿瘤抑制基因的病理学双重损失，该基因是SWI-SNF染色质重塑复合体的一个组成部分，导致了表观遗传重新编织和Malig-nant-Nant-Nant转换。 SWI -SNF复合物中 1个致病变异与近20％的人类癌症有关。 2肿瘤基因组测序显示Smarca4的双重损失，两个编辑：固体肿瘤的领域在靶向和免疫疗法方面取得了巨大进步。然而，在解决表观遗传改变时所做的差异要少得多。一名32岁的妇女出现了痛苦，呕吐和便秘，并被发现有一个大而复杂的左卵巢肿块。血清钙水平为16.7 mg每分解蛋白（参考范围为8.5至10.5）。卵巢切除术的组织病理学结果表明，尽管接受了多模态疗法，但卵巢高钙血症类型的小细胞癌（SCCOHT）是一种罕见的，侵略性的妇科癌，尽管收到了24个月的总体生存率。scCOHT类似于儿童盲肿瘤，其特征是编码BRG1 – BAF190的Smarca4肿瘤抑制基因的病理学双重损失，该基因是SWI-SNF染色质重塑复合体的一个组成部分，导致了表观遗传重新编织和Malig-nant-Nant-Nant转换。1个致病变异与近20％的人类癌症有关。2肿瘤基因组测序显示Smarca4的双重损失，两个