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DNA介导的T细胞参与和肿瘤杀死的多特异性抗体的组装
已经开发了创造性的方法来实现此属性。[1,2]在许多早期的概念验证研究中，BSAB是通过使用双功能交联试剂对两种不同的IgG或Fab进行化学交联产生的，这些试剂与抗体的硫醇和原发胺群特异性反应。[3,4]尽管以这种方式制备的几个BSAB已促进了临床试验，但[5-7]当前开发的绝大多数BSAB是通过重组抗体工程产生的。超过100种不同格式的多特异性抗体（MSAB）是基于免疫球蛋白G（IgG）或其成分进行了设计的（在参考文献[1]），有些包含FC，而另一些则没有。众所周知的无FC格式示例是串联单链可变片段（SCFV）[8]和串联纳米词。[9]中，由串联抗CD19和抗CD3 SCFV（blinatumomomab）组成的双特异性T细胞Endager（咬）是第一个FDA认可的BSAB，用于治疗急性淋巴细胞性白血病。[10,11]含有FC的天然IgG是对称的。向IgG引入双特异性或不对称性能，已经开发了各种方法来有利于异二聚体重型链配对。一些突出的例子是旋钮孔，[12]基于结构性的诱变，[13]和骨膜转向[14]，这些诱变有利于异二聚体或脱离FC的同构化。此外，将旋钮孔和附加IgG的两个臂之一与另一个SCFV或FAB相加的一个允许组装Tristexific抗体。[15]
双特异性抗体 (BsAb) 细胞因子释放综合征 (...
定义 双特异性抗体 (BsAb)：一个抗体分子中包含 2 个不同的靶向特异性单元。在肿瘤学中，这些 BsAb 通常将恶性细胞与免疫细胞连接起来，阻止细胞生长并激活免疫系统（T 细胞）。 双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE)：一种与恶性细胞上的肿瘤相关抗原和 T 细胞上的表面分子接合的 BsAb 细胞因子：由大多数细胞产生和分泌的蛋白质，作为信使促进多种功能，包括炎症反应。细胞因子的例子包括白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子。 细胞因子释放综合征 (CRS)：由 BsAb 等 T 细胞接合疗法的作用引发的过度全身炎症反应，导致炎症细胞因子的释放。CRS 症状范围从轻微的流感样症状到严重的多器官衰竭。免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)：BsAb 治疗后释放的细胞因子的炎症作用引起的神经毒性，导致血脑屏障破坏和中枢神经系统中炎症细胞因子的积累。ICANS 是在排除其他可能性后做出的排除性诊断。 BsAbs 和适应症 Blinatumomab (BLINCYTO)：复发或难治性 CD19 阳性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL) Elranatamab (ELREXFIO)：复发或难治性多发性骨髓瘤 (BCMA 靶点) [REMS 计划] Epcoritamab (EPKINLY)：复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 (CD20 靶点) Glofitamab (COLUMVI)：复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 (CD20 靶点) Mosunetuzumab (LONSUMIO)：复发或难治性滤泡性淋巴瘤 (CD20 靶点) Talquetamab (TALVEY)：复发或难治性多发性骨髓瘤 (GPRC5D 靶点) [REMS 计划] Tebentafusp (KIMMTRAK)：HLA-A*02:01 不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤Teclistamab (TECVAYLI)：复发或难治性多发性骨髓瘤（BCMA 靶点）[REMS 计划]
全球临床试验中的抗体药物偶联物和双特异性抗体
作为癌症治疗领域的最新技术之一，抗体药物偶联物 (ADC) 和双特异性抗体 (BsAb) 为癌症治疗提供了一种新方法，可最大限度地降低全身毒性并改善患者治疗效果。作为一家全球合同研究组织 (CRO)，Worldwide Clinical Trials (Worldwide) 提供量身定制的解决方案，以促进 ADC 和 BsAb 的开发和批准。我们致力于肿瘤治疗创新，将科学严谨性与个性化关注相结合，在癌症治疗方面取得长足进步。
释放了双特异性抗体的潜力...
免疫疗法的最新进展改变了癌症治疗，提供了一种有希望的策略，该策略激活了患者的免疫系统以发现并消除癌细胞。在免疫疗法中，非常关注两种独立的抗原或一种具有两个不同表位的抗原，它们与两种单独的抗原或一种抗原接合，在免疫疗法中引起了极大的关注。从医学的角度来看，双抗抗体（BSABS）启用了双重靶向思想，因为大多数疾病很复杂，涉及多种受体，配体和信号传导途径。几项研究研究了BSAB识别不同癌症靶向等癌症，繁殖，转移和免疫调节的过程。通过重新路由细胞或改变其他途径，除了天然抗体的蛋白质外，双蛋白质还具有效应子活性。这打开了广泛的临床应用，并帮助耐药性肿瘤患者对药物的反应更好。然而，对于确定使用这些药物治疗肿瘤，适当组合伴侣以及降低毒性的方法的最佳条件是必要的。在这篇综述中，我们根据其组成和对称性以及交付模式提供对BSAB格式分类的见解，重点关注分子的动作机制，并讨论BSAB开发中的挑战和未来观点。
针对CD20的癌症免疫疗法的进展
CD20 主要位于 B 细胞上，在 B 细胞的发育、分化和激活中起着至关重要的作用，是治疗 B 细胞恶性肿瘤的关键治疗靶点。针对 CD20 的单克隆抗体的突破，尤其是利妥昔单抗，彻底改变了 B 细胞恶性肿瘤的预后。利妥昔单抗已获批用于治疗各种血液系统恶性肿瘤，标志着癌症治疗的范式转变。在当前情况下，针对 CD20 的免疫疗法继续快速发展。除了传统的 mAb 之外，进展还包括抗体-药物偶联物 (ADC)、双特异性抗体 (BsAbs) 和嵌合抗原受体修饰 (CAR) T 细胞。ADC 将抗体的精确性与药物的细胞毒性潜力相结合，为增强治疗效果提供了一条有希望的途径。BsAb，特别是 CD20xCD3 构建体，可重定向细胞毒性 T 细胞以消除癌细胞，从而提高其治疗作用的精确度和效力。CAR-T 细胞是对抗血液系统恶性肿瘤的一种有前途的策略，代表了真正个性化的治疗干预措施之一。目前，许多新疗法正在临床试验中进行评估。本综述是对 CD20 靶向疗法的全面总结，强调了持续存在的进展和挑战。尽管取得了重大进展，但与这些疗法相关的不良事件和耐药性的产生仍然是关键问题。了解和缓解这些挑战对于 CD20 靶向免疫疗法的持续成功至关重要。
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剑桥，马萨诸塞州 - 2024年11月7日 - 临床阶段的生物技术公司Nextpoint Therapeutics，开发了针对新的精确免疫肿瘤学和针对肿瘤指导的新型B7-H7 Axis的治疗学，今天在癌症中宣布了3年度的3年度招待会（39年度），在39年度举行3年度的年度招待会上，这是39年的年度介绍，德克萨斯州。基于对B7-H7轴的深刻生物学理解，NextPoint开发了一系列B7-H7靶向双特异性CD3参与抗体（BSABS）。这些BSAB被设计为结合在肿瘤细胞表面和T细胞表面表达的B7-H7，以诱导有效的T细胞介导的细胞毒性对B7-H7+肿瘤，而与现有的ADC/IO方法无关。NextPoint的B7-H7XCD3 BSAB 2：1双特异性抗体设计提供了优化的目标：CD3亲和力比，灭活FC效应器函数以及完全评估安全性的能力。由于正常组织表达非常有限，B7-H7XCD3可以安全地施用。在SITC中提供的功效数据表明，除了在大多数B7-H7+肿瘤轴承小鼠中诱导了完全回归外，还针对多个B7-H7+肿瘤细胞系具有有效的T细胞介导的细胞毒性。“靶向B7-H7是一种在正常组织表达受限的癌细胞中高度上调的新型肿瘤抗原，是治疗实体瘤的新领域。B7-H7指示T细胞参与者有可能克服复杂的肿瘤微环境并驱动耐用的抗肿瘤反应。“ Nextpoint的T细胞Endagers在B7-H7阳性细胞接近T细胞的精确激活，并在体外和体内研究中结合其有效的抗肿瘤活性，支持我们发展有效和有针对性的B7-H7免疫治疗的愿景。在多个动物模型中的体内完全回归是有效性的令人印象深刻的迹象，表明B7-H7靶向BSAB将推动癌症治疗的界限，并成为我们阿森纳的强大工具，以针对一组新的B7-H7生物标志物，确定了固体恶性肿瘤的患者。武装着耐受性数据，NextPoint正在迅速推进我们的T细胞参与者NPX372的研究新药（IND）申请。我们期待将这种创新的方法推向B7-H7生物标志物分析支持的临床开发，以丰富响应者。”演示详细信息：标题：B7-H7-CD3双特异性T细胞参与抗体在B7-H7+临床前肿瘤模型中表现出有效的抗肿瘤活性摘要：1318日期和时间：2024年11月9日，星期六，上午9:00，上午7:00
监测，预防和治疗接受双特异性抗体治疗的MM患者的感染：专家小组的共识建议。
双科抗体（BSABS）正在成为一种重要的新型免疫治疗剂，用于治疗多发性骨髓瘤（MM），并将在临床实践中更广泛地使用。然而，这种新的疗法与包括细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征以及AES的明显不良事件（AE）相关，以及导致诸如细胞质和低>远母努氏症的感染风险增加的AES，以及增加的感染风险。显示出感染的风险增加。本评论在2022年8月举行的会议之后，提供了由13个全球专家组成的小组的共识建议。会议的目标是审查现有文献，并确定有关MM患者所有BSAB的感染的相关信息，并讨论管理这些感染的专家的临床经验。此处概述的建议可用于指导感染危险因素的管理，例如低磁性血症和中性粒细胞减少症。此外，它们可用于指导细菌，病毒和真菌感染的监测，预防和治疗，包括新兴感染感染，例如冠状病毒2019（COVID-19），以及在BSAB治疗之前和期间使用疫苗的使用。建议根据可用数据级别对小组进行了分级。Key recommendations include universal herpes simplex and varicella zoster virus prophylaxis, screening for hepatitis B virus reactivation risk in all patients, monthly intravenous immunoglobulin treatment for immunoparesis and in the absence of life- threatening infectious manifestations, use of colony-stimulating factors in patients with Grade 3 neutropenia, universal pneumocystis jirovecii预防肺炎，没有常规的抗真菌预防。
创新药物为癌症患者带来连续的好处
基于抗体的药物靶向并通过诸如ADCC，凋亡诱导，毒素结合，生长信号破坏和血管生成抑制等机械性抑制肿瘤生长。PD-L1抗体Envafolimab不仅增强了患者的依从性，而且与常规的PD-L1单克隆抗体并列时，可以显着提高生活质量。这项创新开辟了癌症免疫疗法的新途径。有希望的sabatolimab针对TIM3，已获得FDA快速批准用于MDS治疗。3 BSAB的快速增殖扩大了目标范围。目前，临床试验正在评估其与azacitidine结合使用的功效。在此类别中的显着候选人，例如莫斯·图祖马布，cadonilimab，amivantamab和teclistamab，在患者的无进展生存期间表现出显着的扩展，从而进一步证明了其效果。这些药物具有未来增长的巨大潜力，为可能耗尽传统治疗选择的癌症患者提供了希望。
首创双特异性抗体-药物偶联物 (DM002)，靶向 HER3 和 MUC1 的近膜结构域
尽管新的抗癌药物不断进入市场，但 2021 年全球仍有超过 1000 万人死于癌症 1 ，其中肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌是中国和美国癌症相关死亡人数最多的疾病 2,3 。因此，迫切需要改进治疗干预措施。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种新型药物，它利用单克隆抗体对癌细胞上表达的靶抗原的特异性，以实现强效细胞毒性有效载荷的靶向递送。最近，已经开发出针对两种肿瘤相关抗原 (TAA) 的双特异性 ADC (BsADC)，以进一步与其他目前可用的 HER3 mAb 一起扩增肿瘤 c。随后将这些 bsAb 通过蛋白酶可裂解的连接体与单甲基金圣草 E (MMAE) 结合，以获得一流的 BsADC 候选药物 DM002。 DM002 候选药物在肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的多种 CDX 和 PDX 模型中表现出强大的抗肿瘤活性；最值得注意的是，DM002 候选药物在 BP0508 肺癌 PDX 模型中的表现优于基准 ADC。总之，这些数据表明 DM002 将成为 HER3 和 MUC1 同时表达肿瘤患者的有前途的治疗药物。
抗肿瘤治疗性抗体研发中如何选择IgG亚类
人免疫球蛋白（IgG）的完整抗体由抗原结合片段（Fab）和与Fcγ受体结合的可结晶片段（Fc）组成。人IgG的四个亚类（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）的恒定区不同，特别是在铰链和CH2结构域方面，IgG1具有最高的FcγR结合亲和力，其次是IgG3、IgG2和IgG4。因此，不同的亚类具有不同的效应功能，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。Fcγ受体包括六种亚型（FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIC、FcγRIIIA、FcγRIIIB），它们的细胞分布、与Fc的结合亲和力以及由此产生的生物活性不同。因此，在开发抗肿瘤治疗性抗体（包括单靶抗体、双特异性抗体 (BsAbs) 和抗体-药物偶联物 (ADC)）时，必须考虑许多因素，例如靶标生物学、靶标的细胞分布、特定肿瘤类型的环境以及拟议的作用机制 (MOA)。本综述概述了在开发抗肿瘤治疗性抗体时选择 IgG 亚类所需的基本策略。