XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemBTK
suv39h1维持癌细胞染色质状态和胶质母细胞瘤的特性
引言侵入性真菌感染对于受损系统受损的人，包括癌症患者（例如白血病，淋巴瘤）以及固体器官和造血干细胞移植受者，这是可怕的并发症。真菌病原曲霉属。引起多种疾病，包括哮喘，慢性感染和侵入性疾病。侵入性真菌感染仍具有升高的死亡率（1-4），这表明先天免疫系统是针对这些破坏性感染的第一道防线（5，6）。作为真菌感染的第一反应者，中性粒细胞通过多种效应子功能发挥抗真菌活性，包括蜂群，吞噬作用和活性氧（ROS）产生。激活中性粒细胞模式识别受体会触发这些效应子功能和随后的细胞因子分泌。然而，在许多免疫抑制的个体中，产生嗜中性粒细胞或中性粒细胞功能障碍的能力降低，导致侵入性真菌感染的风险升高，包括浸润性曲霉病。酪氨酸激酶对抗真菌免疫中的中性粒细胞效应功能至关重要（7-9）。曲霉细胞壁碳水化合物通过脾酪氨酸激酶（SYK）触发细胞内信号传导和效应子功能（10，11）。Bruton的酪氨酸激酶（BTK），一种Syk的激酶向下流，介导了包括嗜中性粒细胞在内的先天免疫细胞中的抗真菌反应（12）。这些激酶在抗真菌免疫中至关重要，但针对这些分子的小分子抑制剂是B细胞恶性肿瘤和慢性移植物抗宿主病的有效疗法（13-16）。
优化WaldenStr om中的BTK抑制作用...
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为Waldenstr€OM巨型球蛋白血症（WM）患者的护理标准，并且是FDA批准的治疗这些患者的唯一药物。由于越来越多的WM患者接受了美国和全球的BTK抑制剂治疗，因此必须通过选择更有可能从中受益的患者以及管理与这些药物相关的独特不良影响来优化这种疗法。在此，我们提出了一种基因组驱动的方法，可以选择具有WM的物质，他们更有可能对BTK抑制剂进行快速，深层和持久的反应，并提供用于管理不良影响的实用策略，包括BTK抑制剂降低，将其切换到其他BTK抑制BTK和BTK APY的其他BTK抑制剂。正在进行的临床试验正在评估单独和组合的共价BTK抑制剂以及BTK降解器，并取得了令人兴奋的结果，这使WM Bright and Hopeful the Horizon构成了BTK靶向疗法的地平线。
PRT2527是一种新型高度选择性细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂，具有有效的抗肿瘤活性，与BTK和BCL2抑制作用结合使用
用诸如Venetoclax之类的抑制剂靶向BCl2通常会导致癌细胞对其他促生物存在的Bcl2家族成员（例如MCL1）的依赖性，并且是对Bcl2抑制剂的固有和获得性抗性的常见机制。与CDK9抑制剂PRT2527与Venetoclax结合使用MCL1的间接靶向可以克服抵抗力，并导致血液恶性肿瘤中凋亡的协同诱导
CDK1抑制剂RO-3306通过抑制JAK2/STAT3信号传导
途径在RO-3306的影响下，我们对经过各种治疗的U2932细胞进行了细致的RNA-Seq研究：DMSO，Ibrutinib，RO-3306，以及Ibrutinib和RO-3306的组合。这种方法促进了几种差异表达的RNA的识别，特别是指向与JAK2/STAT3途径激活的关联（图3）。Western印迹和免疫荧光实验，结果表明RO-3306抑制JAK2/STAT3信号，从而抑制了NF-κB的表达和Bcl-2。增强Bax的表达；并影响DLBCL细胞对依鲁替尼的生存，凋亡和药物敏感性。
Sjögren's综合征中选择性有效的口服BTK抑制剂Remibrutinib的功效和安全性：由随机，双盲，安慰剂对照2期试验的结果
抽象目的是在2阶段随机的双盲试验（NCT04035668; louisse（Sjögren'sCyndrome insjögren'sChanddrome in Louisse）中，在2期随机，双盲试验中评估中度至严重Sjögren综合征（SJS）患者的安全性和功效。Methods Eligible patients fulfilling 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (EULAR) criteria for SjS, positive for anti-Ro/ Sjögren's syndrome-related antigen A antibodies, with moderate-to-severe disease activity (EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) (based on weighted score) ≥ 5, EULAR Sjögren综合征患者报告指数（ESSPRI）≥5）每天接受一次震颤（100 mg），或者在24周的研究治疗期内接受了一两次或安慰剂。主要终点是从Essdai的基线发生变化。关键的次要终点包括随着时间的推移从Essdai的基线变化，随着时间的流逝，ESSPRI的基线和SJS中的Remibrutinib的安全性变化。关键的探索性终点包括对唾液流速，可溶性生物标志物，血液转录组和血清蛋白质组学特征的变化。与安慰剂相比，SJS患者的Essdai评分显着提高了ESSDAI评分，而安慰剂（Δessdai-2.86，p = 0.003）。在ESSPRI评分中未观察到治疗效果（ΔessPri0.17，p = 0.663）。与安慰剂相比，在24周内，与安慰剂相比，未刺激的唾液流量有一种趋势。remibrutinib在24周内患有SJS的患者具有良好的安全性。雷神诱导血液中基因表达的显着变化和血清蛋白丰度。结论这些数据表明，在SJS的2期试验中，remibrutinib的初步疗效和有利的安全性。
非C481突变和下一代BTK抑制剂
btk leu528trp-对接受下一代BTK抑制剂Zanubrutinib Sasanka M. Handunnetti*治疗的慢性淋巴细胞性白血病患者的潜在潜在二级耐药机制* Guo，Lesley Ann Sutton，Paolo Ghia，Richard Rosenquist，Lydia Scarfo，Silvia Bonfiglio，John F. Seymour，Mary Ann Anderson，Andrew W. Roberts，David C.S.Huang，Ye Liu，Chan Y. Cheah，David A. Westerman，Paul Sung-Hao Yeh，Constantine S. Tam和Piers BlomberyHuang，Ye Liu，Chan Y. Cheah，David A. Westerman，Paul Sung-Hao Yeh，Constantine S. Tam和Piers Blombery
我们如何使用基因组学和BTK抑制剂来治疗waldensstrom巨球蛋白血症。
摘要：MyD88（95-97％）和CXCR4（30-40％）中的突变在Waldensstrom巨光球蛋白血症（WM）中很常见。TP53也会改变。突变的MyD88上调并激活HCK，该HCK驱动BTK Pro-Survival信号传导。wm中出现了胡说八道和翻新CXCR4突变。无义变体（例如CXCR4S338X）对BTK-抑制剂的耐药性更大。共价BTK抑制剂（CBTK-I）在70-80％的WM患者中产生了主要反应。MyD88和CXCR4突变状态可能会影响用CBTK-I治疗的WM患者的重大反应，反应深度和/或无进展生存期（PFS）。CBTK-I Zanubrutinib在野生型MyD88，突变的CXCR4或TP53患者改变的野生型MyD88中显示出更大的反应活性和/或改善的PFS。在WM患者的BTK抑制剂之间已经观察到了不良事件的明显差异，包括心房颤动，出血症状和中性粒细胞减少。不耐受也是C-BTKI的常见，并且可以考虑减少剂量或切换到另一个C-BTKI。对于对C-BTKI耐药性的患者，较新的选择包括非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib或Bcl2拮抗剂Venetoclax。BTK抑制剂与化学免疫疗法，CXCR4和BCL2拮抗剂的组合已促进并进行了讨论。 算法提出了基于基因组学，疾病特征和合并症的治疗和先前治疗的WM患者中BTK抑制剂的定位算法。BTK抑制剂与化学免疫疗法，CXCR4和BCL2拮抗剂的组合已促进并进行了讨论。算法提出了基于基因组学，疾病特征和合并症的治疗和先前治疗的WM患者中BTK抑制剂的定位算法。算法提出了基于基因组学，疾病特征和合并症的治疗和先前治疗的WM患者中BTK抑制剂的定位算法。
使用新型口服 JAK 和 BTK 抑制剂开启旅行之旅
简介 经济实惠的航空旅行、互联网和现代药物的出现使得环游世界变得前所未有的容易，即使对于患有慢性疾病的人来说也是如此。自 2010 年以来，从美国出发的全球旅行发生率增加了约 30%。2019 年，约有 40% 的美国人口进行国际旅行，抵达美国的国际旅客达 8910 万人次 1 。 COVID-19 大流行对全球旅行产生了深远的影响，虽然旅行已显示出一些改善的迹象，但与大流行前相比，旅行仍大幅下降了约 20% 2 。前往中低收入国家的旅行者中有 43% 至 79% 会遇到与旅行相关的健康问题。虽然这些疾病大多数是轻微的，但也有一些旅行者生病甚至需要向医疗保健提供者寻求医疗服务 3 。
使用Covalfinder评估共价BTK抑制剂
目前，有6种批准的BTK抑制剂（Ibrutinib，acalabrutinib，Zanubrutinib，tirabrutinib和orelabrutinib）靶向BTK的激酶结构域，形成与Cys481的共价键。remibrutib是另一种不可逆的抑制剂，由于与非磷酸化形式的BTK结合而表现出良好的激酶选择性，并且正在荨麻疹和哮喘的诊所进行评估。最近，具有与Cys481建立可逆共价键并暂时失活BTK（Rilzabrutinib）的杂化抑制剂已进入3阶段临床试验，以治疗Pemphigus和免疫血栓性血栓性血小板purpura 1,2。
pirtobrutinib，一种非共价（可逆的）BTK抑制剂，在先前用共价BTK治疗的地幔细胞淋巴瘤患者中
1北京北京北京北京癌症医院和研究所（北京癌症医院）淋巴瘤淋巴瘤的致癌与转化研究的关键实验室； 2中国郑州大学和河南癌症医院附属癌症医院内科学系； 3中国南部肿瘤学的州主要实验室，孙子森大学癌症中心，中国广东广东广东的癌症医学合作中心4上海汤吉大学医学院上海医学院医学肿瘤学系，中国上海； 5中国哈尔滨的哈尔滨医科大学癌症医院； 6中国科学院癌症医院（IBMC）淋巴瘤系（IBMC）（IBMC），中国科学院（Zhejiang癌症医院），中国科学院，Hangzhou，P.R。中国； 7国家临床血液疾病研究中心实验血液学国家主要实验室，细胞生态系统实验室，中国； 7国家临床血液疾病研究中心实验血液学国家主要实验室，细胞生态系统实验室，