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优先开发新型广谱抗生素化合物
日内瓦和班加罗尔，2024 年 6 月 11 日——全球抗生素研究与开发伙伴关系 (GARDP) 和 Bugworks Research Inc. (Bugworks) 今天宣布了一项合作协议，共同开发一种具有广谱抗生素活性的创新化合物 (BWC0977)，用于对抗导致危及生命的感染的多重耐药细菌。根据协议，GARDP 将向 Bugworks 提供高达 2000 万美元的技术和资金支持，用于 BWC0977 的药物和临床联合开发。作为回报，Bugworks 授予 GARDP 在 146 个国家/地区制造和商业化 BWC0977 的权利，这些国家几乎都是中低收入 (LMIC)。BWC0977 具有体外活性，可对抗导致严重医院内感染（如肺炎、血流感染和复杂性尿路感染）的多种病原体。这些病原体包括世卫组织的关键优先病原体、耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌，这些病原体目前几乎没有治疗选择。根据 GRAM 的研究，仅这两种病原体就占了 2019 年抗生素耐药性 (AMR) 相关死亡人数的五分之一以上。研究还显示，在全球许多国家，超过 80% 的鲍曼不动杆菌临床分离株对卡巴培南类抗生素具有耐药性。GARDP 执行董事 Manica Balasegaram 表示：“我们很高兴与 Bugworks 合作，在化合物 BWC0977 开发的关键阶段进行重点投资。抗生素管线中的许多化合物缺乏创新特性，未能针对优先病原体。相比之下，BWC0977 因其新颖性和满足未满足的公共卫生需求的潜力而脱颖而出。” Bugworks 联合创始人兼首席执行官 Anand Anandkumar 表示：“Bugworks 很高兴与 GARDP 合作，通过临床开发推进化合物 BWC0977 的研发，以治疗各种耐药性细菌感染。此次合作的首要目标是让西方国家和 AMR 负担较重的中低收入国家同时获得这种化合物。我们感谢 CARB-X 对 BWC0977 的持续支持，从先导化合物优化到人体临床试验，从而使该资产能够进入 GARDP 合作轨道。” BWC0977 的开发反映了全球卫生生态系统为应对 AMR 危机而加强的决心。Bugworks 成立于 2014 年，在印度班加罗尔的细胞和分子平台中心 (C-CAMP) 孵化。自 2017 年以来，
一例罕见伤寒脑炎病例
摘要 病例介绍。一名 13 岁女性患者，无已知合并症，因发热十天、寒战、每日四次腹泻和呕吐而就诊，服用对乙酰氨基酚治疗。就诊前四天，患者感到乏力、意识模糊和行走困难。她被其母亲带到医疗机构。治疗。她因疑似沙门氏菌病、脑炎、水电解质失衡、急性肾损伤和急性胃肠炎伴严重脱水而被送往二级医院。她接受了肠外补液和抗生素治疗，并因呼吸窘迫需要机械通气被转诊至三级医院，在那里获得了伤寒沙门氏菌血培养阳性。结果。患者因脓毒症出现全身炎症反应综合征，用血管活性胺治疗；入院第16天患者出现心动过速、发热，血培养多重耐药鲍曼不动杆菌阳性，出现心肌炎、神经功能恶化（格拉斯哥评分8分），并出现多系统衰竭，住院32天后死亡。
CRISPR-Cas系统在ESKAPE感染诊断和治疗中的应用
抗生素耐药性ESKAPE（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属）病原菌是对人类健康的全球威胁。ESKAPE病原菌是院内感染中最常见的机会性致病菌，相当一部分临床分离株对常规抗菌治疗不敏感。因此，能够有效对抗ESKAPE病原菌的创新治疗策略将带来巨大的社会效益和经济效益，并减轻成千上万患者的痛苦。在这些策略中，CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）系统由于其高特异性而受到了格外的关注。遗憾的是，目前还没有基于CRISPR系统的直接抗感染治疗方法。本文就CRISPR-Cas系统在ESKAPE病原体研究中的应用进行综述，旨在为理想的新型药物研究提供方向，为解决后抗生素时代多重耐药菌（MDR）引起的一系列问题提供参考，但多数研究距离临床应用还有一定的距离。
ARLN 响应计划 | 2023 年 7 月
根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 2019 年《抗生素耐药性 (AR) 报告》，美国每年发生超过 280 万例抗生素耐药性感染，导致超过 35,000 人死亡 1 。CDC 根据对人类健康的三个关注程度将抗生素耐药性威胁分为：紧急、严重和令人担忧。紧急威胁包括耐碳青霉烯类肠杆菌 (CRE)、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌 (CRAB) 和耳念珠菌。严重威胁包括产超广谱β-内酰胺酶 (ESBL) 的肠杆菌和多重耐药 (MDR) 铜绿假单胞菌 1 。令人担忧的威胁包括耐红霉素 A 组链球菌 (GAS) 和耐克林霉素 B 组链球菌 (GBS) 1 。这些微生物都代表着对公共卫生的新威胁，因为它们可导致高死亡率的感染，具有高度传染性，并且很有可能在社区传播。针对这些微生物的治疗选择有限，而且可能还需要数年时间才能出现新的治疗药物。
多重耐药革兰氏阴性细菌治疗指南...
近年来，治疗学中引入了新的抗菌药物，包括新的 β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂组合和头孢地尔，以满足面对日益增长的耐药性的治疗需求。不同的专业协会也批准了针对这些微生物引起的感染的不同治疗指南，包括欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）、美国传染病学会（IDSA）和西班牙传染病和临床微生物学会（SEIMC）的指南。所有这些指南都基于科学证据，但其建议中专家意见的权重有所不同。ESCMID 和 IDSA 都包含针对产生超广谱 β-内酰胺酶的微生物的治疗建议。 IDSA 是唯一一个包括 Am pC 生产商的组织，所有组织都致力于治疗由耐卡巴培南类抗生素的肠杆菌和鲍曼不动杆菌以及耐多药或难治性铜绿假单胞菌引起的感染，而 IDSA 和 SEIMC 则包括关于嗜麦芽窄食单胞菌治疗的建议。未来的指南应整合当前指南未涵盖的新抗菌药物和新的创新管理方案。
埃斯卡普群体微生物的抗生素耐药性，来自Hermosillo和CiudadObregón，Sonora，México
抗生素耐药性已成为一个公共卫生问题，高发病率和死亡率很高，主要影响新兴经济体的国家（Zhen等，2019）。世界卫生组织（WHO）认为，在2050年，与抗菌抗药性相关的感染（AMR）将导致每年1000万人死亡（Giono-Cerezo等人，2020年）。疾病控制与预防中心（CDC）估计，在美利坚合众国（美国），与抗生素耐药性微生物有关的感染每年至少造成23,000人死亡（Yu-Xuan等人，2020年）。由于AMR细菌引起的感染，健康个人需要使用高毒性抗生素，例如Colistin或上一代抗菌剂的有限列表（Benkő等，2020年）。在2017年2月，该人出版了一份抗生素耐药的微生物清单，为新的抗菌治疗的发展被认为是紧急的。此列表包括来自Eskape组的微生物：粪肠球菌，金黄色葡萄球菌，克雷伯氏菌肺炎，baumannii acinetobacter baumannii，pseudomonas aeruginosa和aeruginosa和intobacter sppter spp（de oliveirira spp（de oliveira et e et an de oliveira et et and.2020）。由于它们的内在和广泛的抗生素耐药性，并且能够获取多种基因赋予它们多药耐药性（Ayobami et al。，2022）。此外，它们也被认为是大多数医疗相关感染（HAI）的原因，特别是对于严重患病和免疫功能低下的患者（Yu-Xuan等，2020; Ayobami et al。，2022）。几项研究表明，患有AMR感染的患者更难以接受适当的治疗方法，使他们能够解决感染，从而使他们能够传播抗菌抗性，但这种情况也必须使这些患者更有可能在ICU中接受，并接受更多的抗生素治疗（Zhen等人，2019年； 2019年； santos-Zont Al。在当地，没有研究或报告评估Eskape组抗菌剂的抗性。在2014年至2015年期间，在Me ́ Xico市的六个卫生机构中对细菌抗性进行了监测研究，其中评估了抗生素耐药性。结果强调了氨苄青霉素/磺胺硫酸氨基氨木的耐药性高分，以及对肺炎链球菌分离株的抗tigecycline的抗性。这项研究还显示出对头孢菌素，酸磷脂，cipro氟沙霉素，阿米卡辛，庆大霉素和毒素分离株中对头孢菌素的敏感性低（Bolado-Martı́nez Nez等，2018）。由于这些先前的结果，重要的是实施包括主动流行病学监测的措施，以获取有关索诺拉卫生机构中埃斯卡普集团微生物的患病率和抵抗力的更多信息。这将允许及时检测Eskape组的微生物，以鉴定其抗生素耐药性纤维，并在每个患者需要的抗生素上使用抗生素抗性。这项研究的目的是分析Eskape群微生物的抗生素耐药性，这些抗生素耐药性是从Hermosillo的11个卫生机构和Ciudad Obrego的11个卫生机构中回收的，在2019 - 2020年期间，我是Me ́ Xico。
使用机器学习技术预测约旦案例中抗生素耐药微生物的分布模式
抗菌耐药性（AMR）被确定为约旦死亡率的第四个主要原因。然而，与AMR相关的人口统计学和临床特征的数据稀缺，与AMR相关的针对西约丹的常用抗生素。为了解决这一知识差距，从2020年10月至2022年12月，在约旦·韦斯特（Jordan West）的AL-Hussein/Salt医院的AMR进行了回顾性分析，其中包括2893年的报告。使用微生物学报告对两个机器学习（ML）模型，特别是分类回归树（CART）和随机森林（RF）进行了培训，然后用于预测不同类别的抗生素的AMR。最常见的微生物是大肠杆菌（53.3％），肺炎克雷伯氏菌和金黄色葡萄球菌。属于粪肠球菌，金黄色葡萄球菌，克雷伯氏菌肺炎，baumannii菌群，铜绿假单胞菌和肠类杆菌类别的细菌菌株表现出抗药性升高。RF模型与CART相比表现出较高的精度，其范围为0.64–0.99。这一发现表明在预测AMR模式中，RF模型的预测能力具有显着的可靠性。amr容易受到年龄，性别和细菌种类等人口因素的影响。这项研究强调了监测AMR促进适当抗生素治疗的重要性。
同时与DNA和回旋酶同时结合对膀胱菌的抗菌活性很重要？
本质上，芳香族寡酰胺的行为就像分子变色龙一样，它们可以符合蛋白质和DNA中存在的α-螺旋，并介入蛋白质蛋白质和蛋白质核酸复合物。自然也以膀胱二胺和阿昔霉素的形式出现在这种类型的特权结构[15]中，但也可以在此处列出Netropsin。cystobactamids首先由Müller和同事[16]描述，他们将它们与囊肿属的粘菌病分离出来。CBV34。后来，它们也被发现在囊肿，粘膜球菌和冠状球菌的菌株中。囊肿 - 二酰胺4 - 8 [17]可以分为两个子类，这些子类携带同甲氧蛋白酶或β-甲氧基 - 帕拉金部分连接到寡酰亚胺的子类（图3）。在已知的自然存在的膀胱胺中，861-2（8）是最活跃的成员，它抑制了几种临床相关的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株（baumannii：mic =0.5μg/ ml，cintrobacter freundii：mic = 0.06μg/ ml，mic =0.5μg/ ml WT-III marR Δ 74bp: MIC = 0.5 μ g/mL, carbapenem-resistant P. aeruginosa CRE: MIC = 1.0 μ g/mL, and Proteus vulgaris : MIC = 0.25 μ g/mL) [17] whereby the activity of bacterial type IIa topoisomerases is inhibited.已经报道了膀胱菌的几种总合成[17,18]以及衍生物的文库，作为药物化学计划的一部分。[19]
医疗保健相关的 - 密集型护理 - 年度...
•在2020年，在监测下至少有一个ICU获得的医疗保健相关感染（HAI）（肺炎，血液质感染，或泌尿术感染），在重症监护病房（ICU）中停留的11124（12.7％）在重症监护室（ICU）中至少出现。•在ICU中停留超过两天的所有患者中，有8％出现肺炎，6％患有血液感染（BSI），尿路感染（UTI）为3％。•71％的肺炎发作与插管有关，38％的BSI发作与导管相关，而95％的UTI发作与尿导管的存在有关。•最常见的微生物是ICU获得的肺炎发作中的铜绿假单胞菌，在ICU获得的BSIS中，ICU型BSIS中的凝固酶阴性葡萄球菌和ICU摄取的Escherichia大肠菌中的葡萄球菌。•在51％的“治疗日”（DOTS）中，抗菌剂的使用是经验的，指向37％的点，而在10％的点中进行了预防。•金黄色葡萄球菌分离株的14％是耐氧蛋白（MRSA）和16％的肠球菌spp。是抗糖肽。在22％的大肠杆菌分离株（38％的克雷伯氏菌属）中抗抗性头孢菌素。隔离株和39％的肠杆菌属。隔离。碳青霉苯甲酸抗性属于克雷伯氏菌属的11％。分离株，铜绿假单胞菌分离株的26％，鲍曼尼杆菌的54％分离株。
重症监护病房内获得的医疗相关感染
• 2021 年，在重症监护病房 (ICU) 住院超过两天的患者中有 11,551 名 (15.6%) 出现至少一种 ICU 获得性医院相关感染 (HAI)（肺炎、血流感染或尿路感染）。 • 在 ICU 住院超过两天的所有患者中，10% 出现肺炎，8% 出现血流感染 (BSI)，4% 出现尿路感染 (UTI)。 • 66% 的肺炎发作与插管有关，38% 的 BSI 发作与导管有关，97% 的 UTI 发作与导尿管有关。 • ICU 获得性肺炎发作中分离出的最常见微生物是铜绿假单胞菌，ICU 获得性血流感染中分离出的凝固酶阴性葡萄球菌，以及 ICU 获得性尿路感染中分离出的大肠杆菌。 • 53% 的“治疗日”（DOT）中抗菌药物的使用是经验性的，38% 的 DOT 中是指导性的，9% 的 DOT 中是预防性的。 • 15% 的金黄色葡萄球菌分离株对苯唑西林有耐药性 (MRSA)，7% 的肠球菌属对糖肽有耐药性。据报道，20% 的大肠杆菌分离株、42% 的克雷伯氏菌属分离株和 46% 的肠杆菌属分离株对第三代头孢菌素有耐药性。据报道，12% 的克雷伯氏菌分离株、30% 的铜绿假单胞菌分离株和 85% 的鲍曼不动杆菌分离株对卡巴培南类抗生素有耐药性。