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抑制 EML4-ALK 细胞模型中的抗凋亡蛋白 BCL2 是治疗非小细胞肺癌的第二个拟议靶点
间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 癌蛋白通过组成性磷酸化激活与细胞增殖和存活相关的信号通路，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发挥关键作用。虽然一线克唑替尼可以调节磷酸化，但 ALK 基因突变可能导致对 ALK 抑制剂 (ALKi)（如色瑞替尼和阿来替尼）产生耐药性。另一方面，在 NSCLC 中观察到参与细胞死亡调节的蛋白质 BCL2 过度表达，被认为是潜在的治疗靶点。在本研究中，我们建议在 EML4-ALK 细胞模型中抑制 BCL2 作为次要治疗靶点，以克服 ALK 突变引起的耐药性。通过定点诱变产生的四种 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型 (WT、C1156Y、L1196M 和 G1202R) 表现出不同程度的 BCL2 表达。WT 和 G1202R 模型均显示 BCL2 过度表达，而 C1156Y 和 L1196M 模型接近基线水平。我们用选择性 BCL2 抑制剂 ABT-199 处理这些细胞，发现 BCL2 表达高的模型表现出抗性，而表达较低的模型对 BCL2 抑制表现出敏感性。此外，我们使用生物信息学分析表明 ABT-199 不仅靶向 BCL2，而且还与所有 ALK 突变体的活性位点结合，这与 ABT-199 (5.5 μ M) 在体外对 ALK 激酶活性的抑制形成对比。 300nM ABT-199 单独治疗和联合治疗均显著降低了 ALK 磷酸化，这进一步证实了这种相互作用。最后，当 ABT-199 与 ALKi 结合时，我们在 WT 和 G1202R 细胞模型中观察到了广泛的协同作用，而 C1156Y 和 L1196M 模型中表现出有限的协同作用。总之，我们的研究结果表明，ABT-199 与 ALKi 联合靶向 BCL2 可显著降低 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型中的肿瘤细胞存活率。
通过NF1/PTEN损失驱动的高风险肿瘤中MCL1和BCL2抑制MCL1和BCL2介导的协同黑色素瘤细胞死亡
黑色素瘤尚未开发出高治疗失败的风险和有效疗法。在这里我们表明，NF1和PTEN的功能丧失突变会导致斑马鱼中的黑色素瘤，代表了带有PTEN损失的NF1突变黑色素瘤的第一种动物模型。MEK或PI3K抑制剂由于途径之间的串扰而单独给出时，几乎没有活性，并且同时给予高毒性。MTOR抑制剂，Sirolimus，Everolimus和Temsirolimus是经过测试的最活跃的单个药物，可诱导肿瘤抑制自噬，但不是凋亡。由于添加BCl2抑制剂Venetoclax导致了MCL1的补偿性上调，因此我们建立了由Sirolimus，Venetoclax和Mcl1抑制剂S63845组成的三药组合。这种耐受性良好的药物组合有效并协同诱导斑马鱼和人NF1/PTEN降低的黑色素瘤细胞的凋亡，从而为NF1/PTEN-PTEN-PTEN-DEEFEERIENT患者提供了临床前证据，证明了早期阶段的临床试验是合理的。
靶向 BCL2 可克服小细胞肺癌的耐药性并增强 AZD2811 对 Aurora 激酶 B 抑制的反应
利益冲突声明 LAB 获得阿斯利康和安进的研究支持，并担任默克夏普和多姆公司、Arrowhead Pharmaceuticals、Chugai Pharma、阿斯利康、Genetech Inc.、Abbvie、BeiGene、Jazz Pharmaceuticals 的咨询/顾问。CMG 是阿斯利康、百时美施贵宝、Jazz Pharmaceuticals 和 MonteRosa 的顾问委员会成员，也是阿斯利康、百时美施贵宝和 Jazz Pharmaceuticals 的演讲局成员。CMG 还获得了阿斯利康的研究支持。CMD 获得了安进和阿斯利康的差旅补助，以及罗氏、默沙东和默克的个人演讲费。在生成本稿件的数据时，UP、CA、JS、JEPJT、GF 和 JU 是阿斯利康的员工和股东。所有其他作者声明没有竞争利益。
用自体移植治疗的大型B细胞淋巴瘤患者MYC/BCL2表达和起源细胞的临床相关性
在常规化疗后，MYC和BCL2蛋白（双表达淋巴瘤[DEL]）以及原产细胞（COO）的双重表达是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的重要预后因素。我们研究了DEL和COO对用自体干细胞移植（ASCT）治疗的复发DLBCL患者的预后影响。鉴定出三百三名三个患者的组织样品。 在267名患者中取得了成功：161例（60％）是DEL/非双打（DHL），98（37％）为非DEL/非DHL，而8（3％）为DEL/DHL。 与非DEL/非DHL相比，DEL/DHL的总生存率较差，而DEL/非DHL的总生存率没有显着差异。 在多变量分析，DEL/DHL，年龄> 60岁和> 2个先前的疗法（但不是COO）上，是整体生存的重要预后因素。 当我们探索COO和的相互作用时鉴定出三百三名三个患者的组织样品。在267名患者中取得了成功：161例（60％）是DEL/非双打（DHL），98（37％）为非DEL/非DHL，而8（3％）为DEL/DHL。与非DEL/非DHL相比，DEL/DHL的总生存率较差，而DEL/非DHL的总生存率没有显着差异。在多变量分析，DEL/DHL，年龄> 60岁和> 2个先前的疗法（但不是COO）上，是整体生存的重要预后因素。当我们探索COO和
新型 BCL2 抑制剂 Sonrotoclax (BGB-11417) 治疗复发/难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的 1 期研究的安全性和有效性结果
1 西班牙马德里 Gregorio Marañón 大学医院； 2 澳大利亚西澳大利亚州内德兰兹市查尔斯盖尔德纳爵士医院； 3 西澳大利亚大学医学院，澳大利亚华盛顿州克劳利； 4 线性临床研究，西澳大利亚州内德兰兹，澳大利亚； 5 澳大利亚维多利亚州墨尔本阿尔弗雷德医院和莫纳什大学； 6 美国华盛顿州西雅图弗雷德哈钦森癌症中心； 7 华盛顿大学，美国华盛顿州西雅图； 8 Te Whatu Ora，新西兰卫生部，怀特玛塔，奥克兰，新西兰； 9 美国内布拉斯加大学医学中心，内布拉斯加州奥马哈； 10 意大利米兰生命健康大学和 IRCCS 圣拉斐尔医院； 11 百济神州（上海）有限公司，上海，中国； 12 BeiGene USA, Inc，美国加利福尼亚州圣马特奥； 13 奥克兰市医院，格拉夫顿，奥克兰，新西兰
Nrf 2 抑制剂的多个靶点；葫芦巴碱通过 caspase-executer 凋亡、cGMP 和细胞周期蛋白 D1 和 Bcl2 的限制对抗氨基甲酸酯诱发的肺癌
摘要。– 目的：在其他类型的癌性病变中，肺癌是导致死亡的主要原因之一。葫芦巴碱是一种植物碱，是咖啡中的重要成分，并且已显示出对多种疾病的健康益处。本研究旨在探讨葫芦巴碱在肺癌中的潜在治疗作用。材料与方法：75 只 BALB/C 小鼠被分成 5 组，并按以下方式治疗 150 天：(1) 正常对照组；(2) 最后 30 天每天仅使用葫芦巴碱 (50 mg/kg/ PO)；(3) 第 1 天和第 60 天使用乌拉坦 (1.5 g/kg Bw/ip)；(4) 最后 30 天使用乌拉坦和卡铂 (15 mg/kg ip)；(5) 最后 30 天使用乌拉坦和葫芦巴碱。测量肿瘤大小，同时收集血液和肺进行生化、蛋白质印迹分析和组织学检查。
PRT2527是一种新型高度选择性细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂，具有有效的抗肿瘤活性，与BTK和BCL2抑制作用结合使用
用诸如Venetoclax之类的抑制剂靶向BCl2通常会导致癌细胞对其他促生物存在的Bcl2家族成员（例如MCL1）的依赖性，并且是对Bcl2抑制剂的固有和获得性抗性的常见机制。与CDK9抑制剂PRT2527与Venetoclax结合使用MCL1的间接靶向可以克服抵抗力，并导致血液恶性肿瘤中凋亡的协同诱导
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1个淋巴瘤研究小组，澳大利亚维多利亚州克莱顿莫纳什大学莫纳什健康临床科学学院； 2澳大利亚墨尔本皇家墨尔本皇家医院和彼得·麦卡卢姆癌症中心； 3澳大利亚维克墨尔本的Walter和Eliza Hall Institute； 4意大利米兰的助理Grande Ospedale Metropolitano Niguarda； 5澳大利亚新南威尔士州康科德的Concord遣返综合医院； 6悉尼大学，澳大利亚新南威尔士州悉尼； 7澳大利亚维克斯的墨尔本圣文森特医院7； 8澳大利亚昆士兰州Benowa Pindara私立医院； 9内科III，德国乌尔姆大学内科III的CLL司；新西兰奥克兰格拉夫顿的奥克兰市10号医院； 11 Te Whatu Ora，新西兰健康，新西兰奥克兰的怀特玛塔； 12CatalàD'Oncologia医院Institat de Barcelona Universit，西班牙巴塞罗那市伊迪贝尔； 13美国华盛顿州西雅图市的弗雷德·哈钦森癌症研究中心； 14美国华盛顿州华盛顿大学华盛顿大学； 15美国匹兹堡医学中心，美国宾夕法尼亚州匹兹堡； 16加利福尼亚州洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶分校，大卫·盖芬医学院； 17美国伊利诺伊州芝加哥的西北大学Feinberg医学院的Robert H. Lurie综合癌症中心； 18彼得·麦卡勒姆癌症中心，澳大利亚维克，墨尔本； 19墨尔本大学，澳大利亚维克，墨尔本； 20 Beigene（Beijing）Co，Ltd，中国北京； 21 Beigene USA，Inc，美国加利福尼亚州圣马特奥； 22 Beigene（上海）Co，Ltd，中国上海； 23 Alfred Hospital and Monash University，澳大利亚VIC墨尔本
Innocare Pharma Limited诺诚健华医药有限公司
ICP-248（Mesutoclax）是一种新型的口服生物利用的Bcl2选择性抑制剂。bcl2是凋亡途径中重要的调节蛋白，其异常表达与各种血液系统恶性肿瘤的发展有关。ICP-248（Mesutoclax）通过选择性抑制Bcl2蛋白并恢复癌细胞中正常的凋亡过程来发挥抗肿瘤活性。与Olelabrutinib结合使用ICP-248（Mesutoclax）的固定持续处理将为治疗而没有药物抗药性突变提供更深入的缓解，从而使临床治疗的希望获得了临床治疗的希望，可以治疗不可用的CLL/SLL患者并成为具有巨大潜力的治疗方法。