XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemBcl2
美国癌症协会的共价 BTK 抑制剂 docibrutinib (AS-1763)
据报道，最近获批的非共价 BTK 抑制剂吡托布替尼 (pirtobrutinib) 也存在其他类型的耐药突变。多西布替尼可有效抑制野生型和突变型 BTK，这强烈表明多西布替尼将成为治疗具有野生型和耐药突变 BTK 的 B 细胞恶性肿瘤患者的新治疗选择。Carna 正在推进多西布替尼作为下一代 BTK 抑制剂的开发。多西布替尼的 1b 期研究正在美国进行，剂量扩展部分的给药已于 2024 年 10 月开始。该研究的初步数据由 MD Anderson 白血病科的 Nitin Jain 教授（该研究负责人）于 2024 年 6 月在欧洲血液学协会 (EHA) 2024 混合大会上公布，数据显示，该药物在接受过包括共价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂在内的全身疗法治疗的 CLL 患者中具有良好的安全性和 PK 特征以及良好的疗效。联系人：企业规划 Carna Biosciences, Inc. 电话：+81-78-302-7075 https://www.carnabio.com/english/
增强的TP53重新激活破坏了MYC转录程序，并克服了急性髓样白血病中的Venetoclax耐药性
肿瘤抑制剂TP53经常在癌症中以突变的方式灭活，并通过抑制其阴性调节剂来重新激活。我们在这里cotarget MDM2和核出口XPO1至p53的最大转录活性。MDM2/XPO1抑制积累了核p53，并引起其转录靶标25至60倍。TP53调节MYC，MDM2/XPO1抑制作用破坏了C- MYC调节的转录组，从而导致急性髓样白血病（AML）的凋亡的协同诱导。出乎意料的是，耐Venetoclax的AML表达高水平的C-MYC，并且容易受到MDM2/ XPO1抑制体内的抑制作用。然而，MDM2/XPO1抑制后持续存在的AML细胞表现出静止和应激反应 - 相关表型。venetoclax克服了这种抗性，如单细胞质量旋转术所示。MDM2，XPO1和BCl2的三重抑制作用非常有效，对抗Venetoclax的AML体内。我们的结果提出了一种新型的，高度可翻译的治疗方法，利用p53重新激活以过度反应，反应适应压力的静脉抗体耐药性。
急性髓系白血病：50 多年来的历史回顾和研究与治疗进展
对急性髓系白血病 (AML) 病理生理的理解已转化为快速的临床应用，这些应用正在改变其治疗方法和预后。1-3 最近的转化成功包括针对 BCL2 (venetoclax)、FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 和异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 的新型靶向疗法。这些发展以及由此产生的高效新型组合提出了一个问题：传统强化化疗方法，如“3 + 7 方案”（3 天柔红霉素加 7 天阿糖胞苷），是否应继续作为当今时代的最佳标准治疗方法。在早期对经过严格挑选的年轻患者（通常为 55 岁或以下）进行的 3 + 7 合作组试验中，5 年生存率为 40% 至 50%。4 后来的试验纳入了年龄在 60 至 65 岁以下的患者，报告的长期生存率较低，为 30% 至 40%。 5 接受 3 + 7 方案治疗的 60 至 65 岁以上的患者早期死亡风险较高（4 至 8 周死亡率超过 10%-30%），长期生存率较低，不足 10% 至 15%。6
呼吸复合物 I 调节人类肿瘤免疫微环境外植体模型中的树突状细胞成熟
摘要 背景 将细胞毒性化疗或新型抗癌药物与 T 细胞调节剂相结合在治疗晚期癌症方面具有巨大的前景。然而，反应因肿瘤免疫微环境 (TIME) 而异。因此，显然需要药理学上可处理的 TIME 模型来剖析其对个体水平上单一和联合治疗反应的影响。 方法 我们在此建立了一种患者来源的乳腺癌外植体培养 (PDEC) 模型，该模型保留了原发性肿瘤的免疫背景，重现了细胞因子谱和 CD8+T 细胞细胞毒活性。 结果 我们探索了合成的致死性 BCL2 抑制剂维奈克拉+二甲双胍药物组合在体外的免疫调节作用，发现二甲双胍不能克服维奈克拉的淋巴细胞耗竭作用。相反，二甲双胍通过抑制线粒体复合物 I 来促进树突状细胞成熟，从而提高它们共刺激 CD4+T 细胞的能力，从而促进抗肿瘤免疫。结论我们的研究结果确立了 PDEC 是一种可行的模型，可用于在患者特定 TIME 的背景下识别抗癌药物的免疫调节功能。
摘要
*介绍作者：prashantn2001@nitte.edu.edu.in简介：鞘糖体具有更好的药物保留特性，并且对酸水解的弹性更大。siRNA大多用于癌症治疗中的转录后基因表达沉默。肺癌的阿霉素。 目标与目标：用于治疗肺癌的siRNA和阿霉素的鞘糖体的配方和评估。 方法：研究表明了如何使用3 2完整的阶乘设计来优化Bcl2 Si RNA-阿霉素的Sphiongosomes来治疗肺癌。 纳米形式的鞘糖体是使用薄膜水合过程制备的，并使用3 2完整的阶乘设计与可取性函数进行了优化。 评估了夹层有效性和囊泡尺寸数据。 TEM预测配方的大小，DSC和FTIR将检查进行热稳定性，血清稳定性和进行不育。 结果：发现该配方是球形的，平均直径为263.4 nm，PDI为0.198，夹层效率为69.2和-33.4 MV Zeta电位。 TEM的结果证明了200 nm粒径。 dsc和FTIR的物理混合物和配方的结果根据血清稳定性在范围内，该配方对核酸酶消化具有抗性12小时。 一项不育测试证明了该配方是无菌的摘要和结论：结果证实，鞘体体发育中的QBD方法可以改善配方过程。 该方法导致下降肺癌的阿霉素。目标与目标：用于治疗肺癌的siRNA和阿霉素的鞘糖体的配方和评估。方法：研究表明了如何使用3 2完整的阶乘设计来优化Bcl2 Si RNA-阿霉素的Sphiongosomes来治疗肺癌。纳米形式的鞘糖体是使用薄膜水合过程制备的，并使用3 2完整的阶乘设计与可取性函数进行了优化。夹层有效性和囊泡尺寸数据。TEM预测配方的大小，DSC和FTIR将检查进行热稳定性，血清稳定性和进行不育。结果：发现该配方是球形的，平均直径为263.4 nm，PDI为0.198，夹层效率为69.2和-33.4 MV Zeta电位。TEM的结果证明了200 nm粒径。dsc和FTIR的物理混合物和配方的结果根据血清稳定性在范围内，该配方对核酸酶消化具有抗性12小时。一项不育测试证明了该配方是无菌的摘要和结论：结果证实，鞘体体发育中的QBD方法可以改善配方过程。该方法导致下降
弥漫性大B细胞淋巴瘤的前线治疗
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型。尽管这是一种侵略性疾病，但大多数患者对初始治疗做出了很好的反应。标准前线治疗是六个周期的R-Chop化学免疫性疗法，但是阶段和预后特征或危险因素等因素可能会确定缩写是否合适。放射疗法可能是计划治疗过程的一部分，通常是在化学免疫疗法后作为合并。可能需要根据高风险的分子特征（MYC，BCL2和/或BCL6重排），中枢神经系统（CNS）参与诊断或患者在高危次级CNS复发中，可能需要考虑其他化学疗法。在加拿大，没有统一的国家准则来治疗DLBCL，并且存在的省级准则各不相同。有必要由加拿大血液学家支持的基于证据的国家治疗指南，以确保对DLBCL患者的一致治疗采取一致，最佳的方法。来自加拿大各地的一群专家制定了一项国家循证治疗指南，为医疗保健专业人员提供了明确的指南和前线DLBCL管理的最佳实践。根据现有的证据提出了共识建议，提出了当前省级准则的结果。
同种异体血液上的欧洲景观
同种异体移植（Allo-HCT）是CLL的一种治疗方法，其效率包括最严重的形式导致了2006年EBMT建议。2014年以后的靶向疗法的出现彻底改变了CLL的管理，可为免疫化学疗法失败和/或进行TP53改变的患者长期控制。我们分析了Covid Percoot 2009 - 2019年EBMT注册表。2011年每年增加到458的Allo-HCT数量，但从2013年降至显而易见的高原。在10个国家 /地区的10个国家 /地区进行药物批准并进行了83.5％的程序，发现了很大的初始差异，但在近几年中，年度数量为每1000万居民2至3，这表明Allo-HCT在选定的患者中仍然适用。对有针对性疗法的长期随访表明，大多数患者复发，有些早期，并描述了危险因素和抗药性机制。治疗暴露于BCL2和BTK抑制剂的患者，尤其是患有双重难治性疾病的患者将成为一个挑战，在该挑战中，Allo-HCT仍然是与尚未证明其长期有效性的新兴疗法竞争的坚实选择。
基因组异常作为急性髓样白血病的生物标志物和治疗靶标的
摘要：急性髓细胞性白血病（AML）是一种高度异质性恶性肿瘤，其特征是骨髓，外周血和其他组织中髓样茎和祖细胞的克隆膨胀。AML是由诱导造血祖细胞增殖或阻断分化的基因突变或染色体异常而产生的。细胞遗传学前填充和基因突变分析的结合对于适当的诊断，分类，预后和AML治疗至关重要。在本综述中，我们提供了AML基因组异常的摘要，这些异常已成为疾病和治疗靶标的标志。我们讨论了RARA，FLT3，BCL2，IDH1和IDH2的异常，它们作为AML的治疗靶标的显着性，以及各种机制如何引起对当前FDA批准的抑制剂的抗性。我们还讨论了当前的基因组方法的局限性，以便在AML患者的诊断或复发时全面地描绘了激活的信号传导途径，以及结合基因组和功能方法的创新技术如何改善AML中新型治疗靶标的发现。最终目标是为AML患者以及可能患有其他类型的癌症的患者优化个性化医学方法。
由于癌症免疫疗法引起的免疫相关事件：免疫机制和临床表现
中心体是无膜细胞器，通过充当Mi-Crotubule组织中心来策划各种生物学功能。在这里，我们报告说，caspase-2驱动的细胞凋亡是在失败的cy- Tokinesis失败的血细胞中引起的，并且需要额外的中心体来触发这种细胞死亡。caspase-2的激活取决于Piddosome多蛋白复合物，而PIDD1在额外的中心体上的启动对于途径激活是必需的。因此，其中心体适配器ANKRD26的损失允许细胞存活和无限制的多酶化，以响应细胞因子衰竭。从机械上讲，细胞死亡是通过caspase-2介导的Bcl2家族蛋白出价的加工来开始线粒体上游的，驱动Bax/Bak依赖性的线粒体外膜透化（MOMP）。值得注意的是，竞标细胞通过参与caspase-2引发的p53依赖性促凋亡转录反应来实现凋亡。始终如一，出价和MDM2作为共享caspase-2底物的作用，而竞标受到动力学偏爱。我们的发现证明了中心体的lim-通过诱导piddosome驱动的线粒体细胞凋亡，以避免避免致病性的多倍体化事件，从而通过其自身的外部重复。
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的新型免疫疗法：后 CAR-T 细胞时代
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是最常见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 类型。它占美国所有 NHL 病例的约 30%-40% ( 1 - 3 )。R-CHOP 方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松联合利妥昔单抗（一种靶向 CD20 的单克隆抗体））代表了 DLBCL 的早期治疗标准，可治愈约 60% 至 65% 的病例 ( 4 )。与反应不佳相关的 DLBCL 亚型包括活化 B 细胞 (ABC) 样亚型 ( 5 - 7 )、双表达淋巴瘤 (DEL) 和双/三打击淋巴瘤 (DHL/THL) ( 8 )。 DEL 占难治/复发 (R/R) DLBCL 病例的 50%，其定义是 MYC 和 BCL-2 的过度表达。DHL/THL 占 DLBCL 病例的 6% 至 14%，指除 BCL2 或/和 BCL6 基因外，MYC 基因还存在重排。荟萃分析和回顾性研究最初表明，在 DHL/THL 患者中，前期强化治疗可获得更好的无进展生存期 (PFS)，这导致在该患者亚群中普遍使用前期 DA-EPOCH（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）代替 R-CHOP（9、10）。然而，DA-EPOCH 也