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pirobrutinib在慢性淋巴细胞性白血病中的共价BTK抑制剂后
结果总共有317例CLL或SLL患者接受了pirobrutinib，其中包括以前接受过BTK抑制剂的247例。在这247名患者中，先前治疗线的中位数为3（范围为1至11），100例（40.5％）也接受了B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂，例如Venetoclax。对皮尔曲他尼进行总体反应的患者百分比为73.3％（95％置信区间[CI]，67.3至78.7），当包括淋巴细胞增多的部分反应时，百分比为82.2％（95％CI，76.8至86.7）。中值无生存期为19.6个月（95％CI，16.9至22.1）。在接受皮尔图略替尼的CLL或SLL的所有317名份量中，最常见的不良事件是感染（以71.0％），出血（42.6％）和中性粒细胞减少症（以32.5％）。在16.5个月的中位治疗持续时间（范围为0.2至39.9）时，通常发生的一些与BTK抑制剂相关的不良事件发生了相对较少的情况，包括高血压（14.2％的患者），心脏纤维化或FLUTTRATION或FLUTTER（3.8％）以及2.2％的大型出血（以2.2％为2.2％）。由于与治疗相关的不良事件，在317名患者中只有9名（2.8％）中断。
甲基parathion暴露诱导斑马鱼胚胎的发育毒性和心脏毒性
摘要：甲基parathion（MP）已被广泛用作食品保存和害虫管理的有机磷农药，导致其在水生环境中的积累。，MP对非目标物种的早期发育毒性，尤其是水生脊椎动物，尚未得到彻底研究。 在这项研究中，用2.5、5或10 mg/l的MP溶液处理斑马鱼胚胎，直到施肥后72小时（HPF）。 结果表明，MP暴露降低了斑马鱼胚胎的自发运动，孵化和存活率，并降低了诱导的降低异常异常，例如身体长度缩短，蛋黄水肿和脊柱曲率。 值得注意的是，发现MP会诱导心脏异常，包括心包水肿和心率降低。 暴露于MP会导致活性氧（ROS）的积累，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，过氧化氢酶（CAT）活性增加，丙二醛（MDA）水平升高，并导致Zebrafifififiahyde（MDA）水平并引起心脏凋亡。 此外，MP影响了与心脏发育相关基因的转录（VMHC，SOX9B，NPPA，TNNT2，BMP2B，BMP4）和与凋亡相关的基因（P53，BAX，BCL2）。 astaxanthin可以通过下调氧化应激来挽救MP诱导的心脏发育缺陷。 这些发现表明MP诱导心脏发育毒性，并提供了MP对水生生物的毒性的其他证据。，MP对非目标物种的早期发育毒性，尤其是水生脊椎动物，尚未得到彻底研究。在这项研究中，用2.5、5或10 mg/l的MP溶液处理斑马鱼胚胎，直到施肥后72小时（HPF）。结果表明，MP暴露降低了斑马鱼胚胎的自发运动，孵化和存活率，并降低了诱导的降低异常异常，例如身体长度缩短，蛋黄水肿和脊柱曲率。值得注意的是，发现MP会诱导心脏异常，包括心包水肿和心率降低。暴露于MP会导致活性氧（ROS）的积累，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，过氧化氢酶（CAT）活性增加，丙二醛（MDA）水平升高，并导致Zebrafifififiahyde（MDA）水平并引起心脏凋亡。此外，MP影响了与心脏发育相关基因的转录（VMHC，SOX9B，NPPA，TNNT2，BMP2B，BMP4）和与凋亡相关的基因（P53，BAX，BCL2）。astaxanthin可以通过下调氧化应激来挽救MP诱导的心脏发育缺陷。这些发现表明MP诱导心脏发育毒性，并提供了MP对水生生物的毒性的其他证据。
adipor1和adipor2的表达...
抽象背景：癌症是全球死亡的主要原因之一，也是伊朗死亡的第三大原因。被认为具有抗癌作用的蛋白质之一是脂联素激素。脂联素会导致编程的细胞死亡，防止细胞生长和增殖，并增加BCL2的表达水平。目的：这项研究的目的是测定胃癌患者中脂联素受体（adipor1和adipor2）基因的表达。材料和方法：在这种情况对照研究中，招募了42名胃癌患者和52名志愿者作为健康对照。提取总RNA。cDNA通过逆转录方法进行合成，并通过实时PCR进行表达分析。还通过ELISA测量脂联素的血清水平。结果：ADIPOR1和ADIPOR2的表达显着高于对照组（P = 0.02）。与正常控制相比，胃癌病例的血清脂联素显着降低（p = 0.03）。结论：我们发现adipor1和adipor2的表达水平较高。但是，胃癌中循环脂联素的水平较低。我们的研究表明，除脂联素的低水平外，adipor1和adipor2的表达可能在胃癌的发展和/或进展中起重要作用。
蜂毒肽增强靶向抗癌单克隆抗体对癌细胞系的细胞毒作用
贝伐单抗和西妥昔单抗等单克隆抗体彻底改变了靶向免疫疗法，并在治疗肺癌和肝细胞癌方面显示出良好的效果。然而，观察到了一系列副作用，这促使人们开发出在保持其疗效的同时尽量减少 mAb 副作用的方法。蜂毒素是 BV 的主要成分，最近有人提出将其作为一种有前途的天然产物，与免疫疗法联合使用以降低所用的有效剂量。在这里，我们研究了蜂毒素与贝伐单抗和西妥昔单抗联合使用对降低这些 mAb 治疗剂量的影响。我们测量了贝伐单抗和西妥昔单抗单独使用或与蜂毒素联合使用对肺癌和肝细胞癌细胞系（分别为 A549 和 HepG2）的影响。我们的结果表明，当任一药物与蜂毒素联合使用时，贝伐单抗和西妥昔单抗在 A549 和 HepG2 癌细胞系中的细胞毒性增强，这是通过 MTT 测定的组合指数计算得出的。这些结果通过组织病理学检查和流式细胞术凋亡分析得到证实。从机制上讲，RT ‑ qPCR 表明这种协同作用与 CASPASE3、Bcl2、VEGFR2 和 EGFR 基因表达的显著变化有关。我们的研究结果表明，将蜂毒素与贝伐单抗和西妥昔单抗联合使用可增强其对癌细胞系的有效性。
急性白血病靶向药物和生物疗法的感染并发症。欧洲白血病感染会议 (ECIL) 的临床实践指南，该会议由欧洲血液和骨髓移植小组 (EBMT)、欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC)、国际免疫功能低下宿主协会 (ICHS) 和欧洲白血病网络 (ELN) 联合举办
第九届欧洲白血病感染网络会议 (ECIL-9) 于 2021 年 9 月 16 日至 17 日举行，审查了最近批准的用于治疗急性髓细胞白血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的免疫治疗药物和分子靶向药物相关的感染和发热性中性粒细胞减少症的风险。审查了新型抗体治疗方法（inotuzumab ozogamicin、gemtuzumab ozogamicin、fl otetuzumab）、异柠檬酸脱氢酶抑制剂（ivosidenib、enasidenib、olutasidenib）、FLT3 激酶抑制剂（gilteritinib、midostaurin、quizartinib）、hedgehog 抑制剂（glasdegib）以及 BCL2 抑制剂（venetoclax），审查内容包括其作用方式、免疫抑制潜力、目前已获批准以及临床研究报告的感染性并发症和发热性中性粒细胞减少症。制定了预防和管理感染性并发症的循证建议以及关于药物相互作用可能性的具体警示，并在全体会议上与专家小组进行了讨论，直至达成共识。这组建议在 ECIL 网站上公布了一个月，征求 EBMT、EORTC、ICHS 和 ELN 成员的意见，然后由专家组最终批准。虽然大多数这些药物在单独使用时不会显著增加风险，但联合治疗需要谨慎，例如维奈克拉加去甲基化药物、吉妥珠单抗加细胞毒性药物或米哚妥林加常规 AML 化疗。
探索 BCL-2 抑制剂在癌症治疗中的作用
细胞凋亡，即程序性细胞死亡途径，是一种重要的生理机制，可确保细胞稳态和整体细胞健康。在癌症中，逃避细胞凋亡是一个标志，已记录了抗凋亡蛋白（如 Bcl2、Bcl-xL 和 Mcl-1）的过度表达。因此，这些蛋白质已成为治疗干预的有希望的靶点。BCL-2 蛋白家族是细胞凋亡的核心，在决定细胞命运方面发挥着重要作用，是这一生物过程中的关键决定因素。本综述全面探讨了 BCL-2 蛋白家族，强调了其双重性质。具体而言，该家族的某些成员促进细胞存活（称为抗凋亡蛋白），而其他成员则参与促进细胞死亡（称为促凋亡和 BH3 特异性蛋白）。研究了直接针对这些蛋白质的潜力，特别是因为它们参与赋予对传统癌症疗法的抵抗力。考虑到肿瘤对抗凋亡途径的倾向，本文还讨论了此类靶向策略的有效性。此外，本综述重点介绍了联合疗法的新兴研究，其中 BCL-2 抑制剂与其他疗法协同使用以增强治疗效果。通过了解和操纵 BCL-2 家族及其相关途径，我们为创新和更有效的癌症治疗打开了大门，为耐药性和侵袭性病例带来了希望。
套细胞淋巴瘤的新兴疗法
套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种罕见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，临床表现和侵袭性高度异质性。一线治疗包括对适合移植的患者进行强化化疗和自体干细胞移植，或对不适合移植的患者进行强度较低的化疗。患者最终会复发，临床病程进展。过去几年出现了许多治疗方法，极大地改变了 MCL 的治疗前景。这些疗法包括靶向疗法，例如 BTK 和 BCL2 抑制剂，可提供持久的治疗反应。然而，这些疗法的最佳组合和顺序尚不清楚，目前正在进行几项研究中对其进行研究。此外，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和双特异性 T 细胞接合器 (BiTe) 抗体等细胞疗法已显示出令人印象深刻的效果，并可能影响复发性 MCL 的治疗方法，尤其是在 BTK 抑制剂失败后。本文全面回顾了过去和正在进行的研究，这些研究可能会对我们在一线治疗（适合和不适合移植的患者）和复发情况下的 MCL 治疗方法产生重大影响。我们介绍了这些研究的最新结果以及对 MCL 未来研究的展望。
BAG3 的治疗靶向：考虑到其复杂性......
简介现代医学面临的重要挑战是，新药、生物制剂甚至疫苗可能能够精确改变特定靶标的功能，但仍然具有脱靶效应，从而阻碍其治疗发展。当冲突涉及在心脏生理中发挥关键作用但同时促进癌症发展的蛋白质时，护理人员和患者都会面临挑战。一个很好的例子是，正在开发用于治疗心力衰竭 (HF) 的 Bcl2 相关的自噬基因-3 (BAG3) 激动剂和用于治疗癌症的 BAG3 抑制剂。癌细胞因代谢功能障碍、异常的 RNA 剪接、加速的蛋白质合成、代谢重编程以及错误折叠的蛋白质和其他细胞碎片的积累而受到高度压力。为了生存，癌细胞已经发展出增强蛋白酶体和自噬途径活性同时阻断细胞凋亡 (1) 的能力。因此，消除机体恶性肿瘤的合理策略是抑制蛋白质质量控制 (PQC) 并激活靶向凋亡 (2)。根据这一策略，癌细胞中积累的细胞碎片将被 BAG3 反应性促生存信号通路清除：自噬、线粒体自噬和泛素相关蛋白酶体通路 (3, 4)。不幸的是，开发 BAG3 靶向抗癌疗法的努力
通过药物组合来适应癌症治疗
肿瘤对治疗干预的适应性会导致患者长期预后不佳。对治疗的适应性涉及功能相关蛋白质的共同作用，这些蛋白质共同激活细胞存活程序并补偿治疗影响。然而，致癌基因对此类适应性事件的依赖性会产生新的治疗脆弱性，可以通过药物组合来靶向治疗。精准医疗方法将靶向药物与预先存在的基因组畸变相匹配，但无法解决适应性反应和由此产生的脆弱性。在这里，我们提供了 TargetScore 方法的数学公式、实现和验证。TargetScore 将针对靶向干预的集体适应性反应识别为信号网络中连接的磷酸化蛋白质的并发变化。基于适应性反应，该方法可以预测药物引起的脆弱性。使用 TargetScore，我们推断出短期（即几天）压力和长期（即几个月）获得性抗凋亡介质抑制剂 MCL1 和 BCL2 耐药性的适应性反应。通过以预测为指导的实验，我们发现乳腺癌细胞中 PARP、SHP2 和 MCL1 抑制剂之间存在协同相互作用。TargetScore 可轻松应用于现有的精准肿瘤学研究，将靶向药物组合与治疗压力下出现的分子特征相匹配。
Cuproptosis 相关 lncRNA 预测急性髓系白血病的预后
急性髓系白血病 (AML) 是成人中最常见的白血病类型，是一种源自造血祖细胞的恶性克隆性疾病 (1)。AML 的发生和发展常伴有多种基因异常，包括染色体异常如 t [8; 21]、inv [16]、t [15; 17]，基因异常如 FLT3 、 PDGFB 、 RUNX1 、 NPM1 、 CEBPA 、 ASXL1 (2)。近年来，临床医生除了强化化疗外，还重视靶向小分子抑制剂的应用，如 IDH1/IDH2 抑制剂、FLT3 抑制剂、BCL2 抑制剂和 Hedgehog 通路抑制剂 (3)。新兴的嵌合抗原受体-T 细胞 (CAR-T) 疗法、基于抗体的疗法和自然杀伤 (NK) 细胞疗法也带来了鼓舞 (1,4,5)。但脱靶效应、免疫逃逸和耐药性仍然不可避免（6），高危难治患者的缓解率仍然不足35%（7），占新发病例大多数的老年患者预后仍然不佳（8,9）。其中一个不可忽视的原因是白血病干细胞（LSC）的存在（10）。作为白血病的起源，LSC具有自我更新和分化的能力，它们大多处于静止期，存活信号通路异常，使它们能够逃避主要针对快速增殖细胞的常规化疗。因此，探索不损害正常造血细胞的LSC靶向疗法应是一种有效的策略（11）。