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胆道癌临床治疗方法现状
根据胆道癌的上皮来源部位，胆道癌 (BTC) 包括肝内胆管癌 (iCCA)、肝门部和远端胆管癌 (pCCA 和 dCCA) 以及胆囊癌。BTC 是高度侵袭性的肿瘤，由于转移广泛和复发率高，预后不良。手术是典型的治愈性治疗方法，但治愈的基础取决于原发肿瘤的解剖位置，只有少数患者（约 30%）有需要手术的指征。同样，只有一小部分经过精心挑选的早期 iCCA 患者不适合肝切除术，才可以选择肝移植。化疗、靶向治疗和免疫治疗是晚期或无法切除疾病患者的主要治疗选择。基于全基因外显子组和转录组测序，已经准确描述了每种胆管癌亚型的遗传背景。因此，精准医疗在靶向治疗中被确定为针对具有独特分子改变的不同患者亚群。免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂 (ICI)，被确定为少数特定患者的抗肿瘤反应。目前的研究表明，过继细胞疗法的免疫疗法代表了血液和实体肿瘤恶性肿瘤的一种有前途的方法，但需要临床试验来验证其在 BTC 中的有效性。在此，我们回顾了 BTC 治疗的进展，根据胆管癌的解剖亚型和胆管癌进展的基因驱动因素对患者进行分层，并比较了化疗、靶向治疗和免疫治疗的疗效和安全性，这将有助于设计个性化治疗。
胆道癌的免疫治疗：值得重新审视
在过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICI）的开发阻断了程序性死亡受体 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）与其特定配体的相互作用，对肿瘤内科产生了突出的影响。1 有研究表明，程序性死亡配体 1（PD-L1）蛋白表达、错配修复缺陷（dMMR）、肿瘤突变负荷（TMB）和不稳定微卫星（MSI）表型是免疫治疗反应的预测生物标志物。2 简而言之，dMMR / MSI-high 表型与接受 ICI 治疗的患者更高的总体反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）相关；同样，许多具有较高 TMB 的实体瘤对免疫疗法的反应也更好。 3 基于这些数据，美国 FDA 于 2017 年批准了抗 PD-1 药物 pembrolizumab，用于治疗任何 dMMR 或 MSI 高恶性肿瘤，无论组织学类型如何。4
胆道癌的免疫检查点抑制剂治疗（...
5.0 months and mOS 8.1 months in gemcitabine alone arm) (9). There is no established second line treatment for advanced BTC, but a recent randomized phase III trial (ABC-06) showed a mOS for 5-fluorouracil and oxaliplatin (FOLFOX) of 6.2 months in patients with disease progression after gemcitabine plus cisplatin (10). These outcomes will form the basis of comparison to the trials described in this review. With limited treatment options and dismal overall prognosis, new therapies and approaches are an urgent unmet need in BTC (11). Clinical trials using targeted agents have historically shown only modest responses in BTC patients, though there has been recent success in treating cholangiocarcinomas with isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) and FGFR genetic alterations with novel targeted agents (12-15). Even in these settings, responses have variable durability and more effective, durable therapies are needed. Immunotherapy has had tremendous success in treating patients with cancers such as melanoma and non-small cell lung cancer, dramatically altering the natural history of these diseases. In BTC, immunotherapy strategies have included autologous cell transfer, vaccinations and immunomodulatory approaches with immune checkpoint inhibitors (ICIs), the latter of which is the largest area of ongoing research. In this review, we describe the rationale for ICI therapy by summarizing the clinically relevant tumor immunology in BTC including the innate and adaptive immune response and immune checkpoint molecule expression in BTC. Subsequently we discuss completed and ongoing clinical trials involving ICI in BTC.
晚期或复发性胆道癌的系统治疗
胆道癌（BTC）是一种疾病实体，包括具有胆管细胞分化特征的多种上皮肿瘤，其中包括胆管癌（CCA）和胆囊癌（GBC）。取决于其解剖位置，胆管癌被归类为肝内（ICCA），椎骨（PCCA）或远端（DCCA）。近三分之二的胆道癌患者在诊断时患有晚期疾病，在68-86％的切除术中，癌症最终会在远处或远处出现。化学疗法是晚期或复发性BTC的一线治疗。随着下一代测序（NGS）指导的分子靶向治疗的发展，还有更多选择可用于治疗晚期BTC。化学疗法，尤其是基于吉西他滨/顺铂/nab-paclitaxel的三重疗法，具有最显着的作用，而氟尿嘧啶，白细胞素，Irinotecan和oxaliptin（folfirinox）与bevacizumab相结合。分子靶向疗法应基于基因组测序，并且对于精确医学至关重要。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和异位酸脱氢酶（IDH）抑制剂的有望有望实现的靶向疗法主要用于ICCA。其他靶向疗法，例如抗人表皮生长因子受体-2（HER2）疗法，MEK抑制剂，BRAF抑制剂和Poly ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的效果表现出了疗效。特别需要进一步评估组合策略。但是，在进行的几项研究中仍在评估ICIS。单独使用免疫检查点抑制剂（ICI）的有效性较小，但是根据许多病例系列的化学疗法或放射疗法，ICI除了化疗或放疗。组合疗法由于BTC中致癌的信号传导途径之间的相互作用而引起了人们的注意。
SGLT2 抑制剂改善胆道疾病的临床疗效
保留所有权利。未经许可不得重复使用。永久。预印本（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 许可，可以在此版本中显示预印本。版权所有者于 2024 年 10 月 16 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.10.15.24315461 doi：medRxiv preprint
胆道癌和临床意义中的起源细胞
摘要胆道癌（BTC）是侵略性的上皮恶性肿瘤，在胆道树的任何时刻可能会出现。尽管很少见，但在过去的40年中，它们的发病率和死亡率一直在稳步上升，这突出了需要改善当前诊断和治疗策略的必要性。BTC在形态学和分子水平上都显示出较高的肿瘤间和肿瘤内异质性。如此复杂的异质性为有效干预措施带来了重大障碍。被广泛接受的是，观察到的异质性可能是不同元素的复杂相互作用的结果，包括危险因素，不同的分子改变和多个原始电位细胞。在实验模型中使用遗传谱系追踪系统具有鉴定胆管细胞，肝细胞和/或祖细胞样细胞为BTC的起源细胞。基因组证据支持了不同原始假设的分子。在这篇综述中，我们关注BTC的组织病理学亚型的最新进展，讨论当前的基因组证据和轮廓谱系追踪研究，这些研究促进了这些肿瘤起源细胞的当前知识。©2021作者。由Elsevier B.V.代表欧洲肝脏研究协会（EASL）出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
过去30年的胆道癌的治疗
胆道癌是指胆道上皮的一组恶性肿瘤。基于解剖学来源，将胆道癌分类为以下类别：肝内胆管癌，脊椎脊髓胆管脊髓瘤，远端胆管癌，胆囊癌，胆囊癌和甲状腺癌（1）。从病理上讲，这些肿瘤中的大多数是腺癌（2）。手术切除率负有负缘和肝淋巴结清扫术的门口是护理的标准，并提供了长期治愈的唯一机会（3）。然而，由于转移到遥远的部位和淋巴结和淋巴结的转移以及主要血管的直接入侵，只有少数胆道癌患者有资格进行治疗手术（4）。此外，由于肿瘤复发率高，即使是接受治愈性切除术的患者的预后也很差（1）。因此，对于胆道癌患者而言，非手术治疗选择的发展是一个紧迫的问题。化学疗法是使用药物或药物组合进行的，是晚期疾病患者的姑息治疗选择。抗癌药
pembrolizumab用于先前治疗的子宫内膜，胆道，结直肠，胃或小型
最终指导草案 - 用于先前治疗的子宫内膜，胆道，结直肠，胃或小肠癌的pembrolizumab，具有高度卫星的不稳定性或不匹配修复缺陷，第10页
精准癌症医学在转移性胆道癌中的应用
摘要 简介 晚期治疗难治性胆道癌 (BTC) 预后不良，对适当的治疗策略构成了重大挑战。通过绘制晚期 BTC 患者的分子图谱，精准癌症医学可以为这些患者提供有针对性的治疗。目的 在本分析中，我们旨在展示 PCM 在转移性 BTC 中的潜力。方法 在我们的 PCM 平台的单中心、真实世界回顾性分析中，我们描述了 30 名被诊断为不同类型转移性 BTC 的患者的分子图谱。使用 161 基因下一代测序面板、免疫组织化学 (IHC) 和荧光原位杂交检查患者的肿瘤样本以检测染色体易位。结果 我们总共在 30 名患者中发现了 35 种分子畸变。主要突变为 KRAS ( n = 8)、TP53 ( n = 7)、IDH2 ( n = 4) 和 IDH1 ( n = 3)，这些突变占所有分子改变的大部分 (62.86%)。在两例患者中观察到 BRAF 突变。在 ARID1A 、 CTNNB1 、ESR1 、FBXW7 、FGFR2 、MET 、NOTCH2 、PIK3CA 、PTCH1 、SMAD4 和 SRC1 中观察到较少见的改变，各见一例。在一名患者中检测到 FGFR 融合基因。在八名患者中未检测到突变。IHC 显示 28 名患者有 EGFR 和 p-mTOR 表达。将这些结果应用于我们的患者，建议对 60% 的患者 ( n = 18 ) 进行靶向治疗。一名患者的病情稳定。结论 PCM 是一种可行的治疗方法，可以为转移性 BTC 提供分子引导治疗建议。
来那替尼对 HER2 突变型晚期胆道癌患者的抗肿瘤活性
HER2 突变是胆道癌 (BTC) 中罕见的基因组事件。来那替尼是一种不可逆的泛 HER 口服酪氨酸激酶抑制剂，可干扰组成型受体激酶活化，并对 HER2 突变肿瘤有活性。SUMMIT 是一项开放标签、单组、多队列、第 2 期“篮子”试验，旨在研究来那替尼对携带致癌 HER2 体细胞突变的实体瘤患者的疗效 (ClinicalTrials.gov：NCT01953926)。BTC 队列的主要目标是每日口服 240 毫克来那替尼的首次客观缓解率 (ORR)，该研究现已完成。次要目标包括确认的 ORR、临床获益率、无进展生存期、缓解持续时间、总生存期、安全性和耐受性。基因组分析是探索性的。在 25 名治疗难治性患者（11 名胆管癌、10 名胆囊癌、4 名壶腹部癌）中，ORR 为 16%（95% CI 4.5 – 36.1%）。最常见的 HER2 突变是 S310F（n = 11；48%）和 V777L（n = 4；17%）。壶腹部肿瘤或同时发生致癌 TP53 和 CDKN2A 变异的患者预后似乎更差。在一名有反应的患者中，在进展过程中发现了扩增的 HER2 S310F 丢失和获得多个之前未检测到的致癌共突变。腹泻是最常见的不良事件，14 名患者（56%）出现任何程度的腹泻。尽管来那替尼对患有 HER2 突变的难治性 BTC 患者表现出抗肿瘤活性，但尚未达到主要终点，因此可以探索联合治疗。