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新的高度选择性BACE1抑制剂及其对体内树突密度的影响
摘要：β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）被认为是通过减少大脑中的β-淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默氏病的治疗靶标。迄今为止，由于缺乏效率或不良副作用（例如认知能力恶化），涉及BACE1抑制的所有临床试验均已停产。后者可能是抑制大量表达的突触处bace的结果。我们先前已经表明，贝斯长期抑制与结构突触可塑性干扰，这很可能是由于生理BACE底物癫痫发作蛋白6（SEZ6）的处理减少，该蛋白6（SEZ6）由BACE1专门处理，并且是树枝状脊柱可塑性所必需的。鉴于BACE1与其同源性BACE2具有显着的氨基酸相似性，因此BACE2的抑制可能会引起某些副作用，因为大多数乳胶抑制剂不会区分两者。在这项研究中，我们使用了新开发的bace抑制剂，这些抑制剂与先前开发的抑制剂具有不同的化学型，并且对BACE1比BACE2具有高选择性。通过使用体内两光子显微镜的纵向，我们研究了用高度选择性BACE1抑制剂治疗的小鼠中锥体层V神经元V神经元的树突状脊柱动力学的影响。用这些抑制剂治疗显示可溶性SEZ6（SSEZ6）水平降低到27％（Elenbecestat，Biogen，Eisai Co.，Ltd.，Tokyo，Tokyo，Japan，日本），17％（Shionogi化合物1）和39％（Shionogi Compound 2）（Shionogi Compound 2），相比之下。我们观察到治疗21天后用shionogi化合物1的树突状棘的数量显着减少，但在shionogi化合物2或Elenbecestat中没有显着减少，在临床试验中没有显示认知恶化。总而言之，如果可溶性（SSEZ6）水平下降过多，则高度选择性的BACE1抑制剂确实会改变类似于非选择性抑制剂的树突密度。低剂量BACE1抑制作用可能是合理的。
Tau 靶向抗体疗法：太晚了、错误的表位还是错误的靶标？
参考文献 (1) Golbe, LI 和 Ohman-Strickland, PA 进行性核上性麻痹的临床评定量表。Brain 130, 1552-1565 (2007)。 (2) Dam, T. 等人。单克隆抗 tau 抗体 Gosuranemab 在进行性核上性麻痹中的安全性和有效性：PASSPORT 试验。Nat Medicine X, XX (2021)。 (3) Hoglinger, GU 等人。tilavonemab 在进行性核上性麻痹中的安全性和有效性：一项 2 期随机安慰剂对照试验。Lancet Neurology 20, 182-192 (2021)。 (4) Jadhav, S. 等人。tau 治疗策略概述。Acta Neuropathol Commun. 7, 22 (2019)。 (5) Sopko, R. 等人。 gosuranemab 表征 tau 结合。Neurobiol Dis。146, 105120 (2020)。(6) Yanamandra, K., 等人。抗 tau 抗体可降低不溶性 tau 并减少脑萎缩。Ann Clin Transl Neurol。2, 278-288 (2015)。(7) Kim, B., 等人。Tau 免疫疗法与 FTLD-tau 中的神经胶质反应有关。Acta Neuropathol。doi:10.1007/s00401-021-02318-y。提前在线 (2021)。(8) Jabbari, E., 等人。TRIM11 基因座的变异改变了进行性核上性麻痹表型。Ann Neurol。84, 485-496 (2018)。 (9) Biogen 在阿尔茨海默氏症试验阴性后暂停 Gosuranemab 的治疗。https://www.alzforum.org/news/research-news/biogen-shelves-gosuranemab-after-negative- alzheimers-trial (2021)。(10) Jabbari, E., 等人。进行性核上性麻痹生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。柳叶刀神经病学 20, 107-116 (2021)。(11) Evans LD、Strano A、Campbell A 等人。全基因组 CRISPR 筛选确定 LRRK2 调节的内吞作用是人类神经元摄取细胞外 tau 的主要机制。预印本网址为 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.11.246363v1 (2020)。 （12）Myeku，N.，等人。Tau 驱动的 26S 蛋白酶体损伤和认知功能障碍可能是
MRP1 作为新型胎儿血红蛋白调节剂和镰状细胞病潜在治疗靶点的基因组发现和功能验证
* 这些作者对这项工作做出了同等贡献。附属机构 1) 免疫学和炎症，赛诺菲，美国马萨诸塞州剑桥 2) 罕见血液病，赛诺菲，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆 3) 英国心脏基金会心血管流行病学部，剑桥大学公共卫生和初级保健系，英国剑桥 4) Tidal Therapeutics 蛋白质科学，赛诺菲，美国马萨诸塞州剑桥 5) 转化生物学研发，Biogen，美国马萨诸塞州剑桥 6) 波士顿大学阿拉姆 V. 乔巴尼安和爱德华·阿维迪西安医学院血液学/肿瘤学科；波士顿医学中心；镰状细胞病卓越中心，美国马萨诸塞州波士顿 7) 英国心脏基金会研究卓越中心，剑桥大学，英国剑桥 8) 国家血红蛋白病参考实验室，血液学系，四楼，约翰·拉德克利夫医院，英国牛津。 9）英国剑桥大学生物医学园区 NHS 血液与移植中心。 10) 英国剑桥大学国家健康与护理研究所血液与移植捐献者健康与行为研究组，英国剑桥 11) 英国国家医疗服务体系血液与移植-牛津中心，约翰拉德克里夫医院 2 楼，英国牛津 12) 英国牛津大学 BRC 血液学主题和拉德克里夫医学系，约翰拉德克里夫医院，英国牛津 13) 英国剑桥健康数据研究中心，威康基因组园区和剑桥大学，英国剑桥 14) 健康数据科学研究中心，人类科技城，意大利米兰 20157 15) 英国剑桥大学心肺研究所，英国剑桥 16) 英国威康桑格研究所人类遗传学系，欣克斯顿 17) 英国剑桥大学 MRC 生物统计学组，英国剑桥 18) 英国国家医疗服务体系血液与移植中心，朗路，剑桥，英国 19) 赛诺菲精准医学与计算生物学，美国马萨诸塞州剑桥联系人：Adam S. Butterworth 教授（asb38@medschl.cam.ac.uk）
606科学摘要
结论：已经开发了一种新型的Tofacitinib LC-MS/MS分析。探索了测量生化依从性的分析的影响。需要进一步的研究，以确定测定的敏感性和测定能力检测不遵守的能力。参考文献：[1] Alten R，KrügerK，Rellecke J，Schiffner-Rohe J，Behmer O，Schiffhorst G等。使用离散选择方法检查患者在类风湿关节炎治疗中的偏好。患者更喜欢依从性。2016; 10：2217-28。 [2] Suzuki M，Tse S，Hirai M，Kurebayashi Y. 将基于生理的药代动力学建模应用于日语预测tofacitinib的预测。 Kobe J Med Sci。 2017; 62（6）：E150-E61。 Acknowledgements: Financial support was provided as an Investigator Spon- sored Research Grant from Pfizer Limited Disclosure of Interests: Stephanie Church Grant/research support from: Finan- cial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer Limited, Kimme Hyrich Speakers bureau: Honoraria as a speaker received from Abbvie, Grant/research support from: Financial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer 有限的。 AB在过去的12个月中获得了Scipher Medicine Ltd，Bristol Myers Squibb和Gal-Apagos的赠款。James Bluett Grant/Research Support in：Fanancial Support：Fanancial Support是作为调查员的PFISER LIM-IS提供的调查人员赞助研究赠款。 JB已从UCB，辉瑞和Eli Lilly Doi获得旅行/会议费：10.1136/Annrheumdis-2022-Eular.2422016; 10：2217-28。[2] Suzuki M，Tse S，Hirai M，Kurebayashi Y.将基于生理的药代动力学建模应用于日语预测tofacitinib的预测。Kobe J Med Sci。 2017; 62（6）：E150-E61。 Acknowledgements: Financial support was provided as an Investigator Spon- sored Research Grant from Pfizer Limited Disclosure of Interests: Stephanie Church Grant/research support from: Finan- cial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer Limited, Kimme Hyrich Speakers bureau: Honoraria as a speaker received from Abbvie, Grant/research support from: Financial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer 有限的。 AB在过去的12个月中获得了Scipher Medicine Ltd，Bristol Myers Squibb和Gal-Apagos的赠款。James Bluett Grant/Research Support in：Fanancial Support：Fanancial Support是作为调查员的PFISER LIM-IS提供的调查人员赞助研究赠款。 JB已从UCB，辉瑞和Eli Lilly Doi获得旅行/会议费：10.1136/Annrheumdis-2022-Eular.242Kobe J Med Sci。2017; 62（6）：E150-E61。 Acknowledgements: Financial support was provided as an Investigator Spon- sored Research Grant from Pfizer Limited Disclosure of Interests: Stephanie Church Grant/research support from: Finan- cial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer Limited, Kimme Hyrich Speakers bureau: Honoraria as a speaker received from Abbvie, Grant/research support from: Financial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer 有限的。 AB在过去的12个月中获得了Scipher Medicine Ltd，Bristol Myers Squibb和Gal-Apagos的赠款。James Bluett Grant/Research Support in：Fanancial Support：Fanancial Support是作为调查员的PFISER LIM-IS提供的调查人员赞助研究赠款。 JB已从UCB，辉瑞和Eli Lilly Doi获得旅行/会议费：10.1136/Annrheumdis-2022-Eular.2422017; 62（6）：E150-E61。Acknowledgements: Financial support was provided as an Investigator Spon- sored Research Grant from Pfizer Limited Disclosure of Interests: Stephanie Church Grant/research support from: Finan- cial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer Limited, Kimme Hyrich Speakers bureau: Honoraria as a speaker received from Abbvie, Grant/research support from: Financial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer 有限的。AB在过去的12个月中获得了Scipher Medicine Ltd，Bristol Myers Squibb和Gal-Apagos的赠款。James Bluett Grant/Research Support in：Fanancial Support：Fanancial Support是作为调查员的PFISER LIM-IS提供的调查人员赞助研究赠款。JB已从UCB，辉瑞和Eli Lilly Doi获得旅行/会议费：10.1136/Annrheumdis-2022-Eular.242Research grant award from BMS, Kayode Ogungbenro Consultant of: Afferent, Biogen, Buzzard, Grant/research support from: Financial support was provided as an Investi- gator Sponsored Research Grant from Pfizer Limited., Richard Unwin Grant/research support from: Financial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer Limited, Anne Barton Grant/research support from: Financial support was provided as an Investigator Sponsored Research Grant from Pfizer 有限的。
托珠单抗，IV（Actemra®）托珠单抗-bavi，...
• Actemra® (tocilizumab) [处方信息]。南旧金山，加利福尼亚州：Genentech, Inc.；6/2022。 • AHFS®。可通过 http://www.lexi.com 订阅获取 • 美国过敏哮喘和免疫学会。IGIV 治疗给药护理场所指南。2011 年 12 月。 • Beukelman T、Patkar NM、Saag KG 等 2011 年美国风湿病学会关于治疗幼年特发性关节炎 (JIA) 的建议。关节炎护理研究 2011；63(5): 465-482。 • DeBandt M. 肿瘤坏死因子阻断对狼疮的启示。狼疮 2006；15(11):762。 • DrugDex®。可通过订阅获取：http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch • Lateef A、Petria M。生物制剂在系统性红斑狼疮治疗中的应用。Curr Opin Rheumatol。2010；22(5)：504-509。 • MCG™ 护理指南，第 19 版，2015 年，家庭输液治疗，CMT：CMT-0009(SR) • 美国国家综合癌症网络。B 细胞淋巴瘤（4.2022 版）。可通过订阅获取：www.nccn.org 。 • 美国国家综合癌症网络。造血细胞移植（1.2022 版）。可通过订阅获取：www.nccn.org 。 • 美国国家综合癌症网络。免疫疗法相关毒性的管理（1.2022 版）。可通过订阅获取：www.nccn.org 。 • Ramos-Casals M 等人。 TNF 靶向治疗引起的自身免疫性疾病：233 例病例分析 Medicine（巴尔的摩）。2007；86（4）：242。• Ringold S、Weiss PF、Beukelman T 等人。2013 年更新了 2011 年美国风湿病学会关于治疗幼年特发性关节炎的建议：对全身性幼年特发性关节炎儿童的药物治疗和对接受生物药物治疗的儿童进行结核病筛查的建议。关节炎风湿病 2013；65：2499-512。• Singh JA、Furst DE、Bharat A 等人。2012 年更新了 2008 年美国风湿病学会关于使用改善病情的抗风湿药物和生物制剂治疗类风湿性关节炎的建议。关节炎护理研究 2012； 64(5): 625-639。• Singh JA、Saag KG、Bridges SL 等。2015 年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南。关节炎护理研究 2016；68：1-25。• Tofidence TM（托珠单抗-bavi）[处方信息]。马萨诸塞州剑桥：Biogen MA Inc.；2023 年 9 月。（7）政策更新上次修订日期：2024 年第二季度下次审核日期：2024 年第四季度与上一政策版本的变更：• 增加了 Q5133 托珠单抗-bavi（tofidence），生物仿制药，1 毫克，自 2024 年 4 月 1 日起生效
Leqembi®的新闻发布销售总计11亿日元。
在2023年第四季度，瑞典的第四季度，瑞典比®的新闻发布销售总计11亿日元，2024年2月6日，2024年2月6日 - 生物北极亚（Publ）（公开）（纳斯达克斯德哥尔摩：Bioa B）今天，eisai今天发布了包括Leqembi销售的季度报告，包括Leqembi销售的第四季度（第三季度）（第三季度）（第三季度）（第三名） 2024）。 总共记录了JPY 11亿的销售额，导致生物危险率达到730万瑞典克朗。 eisai是Leqembi开发和监管提交的领导者，在EISAI和BIOGH共同商业化和共同促进产品和Eisai以及具有最终决策机构的Eisai。 生物贵族有权在北欧地区进行商业化lecanemab，尚待欧洲批准，目前Eisai和Bioarcorcic正在为该地区的联合商业化做准备。 eisai的第三季度财务文件（包括演示材料）可通过以下链接获得； https://www.eisai.com/ir/library/settlement/index.html Biioarctic全年2023年的报告将于2月14日上午08:00发布。 ---此信息是生物北极亚（Publ）有义务根据欧盟市场滥用法规披露的信息。 该信息已于2024年2月6日在CET上午04:35发布，以通过下面的联系人的代理发布。 lecanemab是一种人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，针对聚集的可溶性（原纤维）和淀粉样蛋白β（Aβ）的不溶性溶解形式和不溶性形式。 在美国，Leqembi于2023年7月6日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的传统批准。在2023年第四季度，瑞典的第四季度，瑞典比®的新闻发布销售总计11亿日元，2024年2月6日，2024年2月6日 - 生物北极亚（Publ）（公开）（纳斯达克斯德哥尔摩：Bioa B）今天，eisai今天发布了包括Leqembi销售的季度报告，包括Leqembi销售的第四季度（第三季度）（第三季度）（第三季度）（第三名） 2024）。 总共记录了JPY 11亿的销售额，导致生物危险率达到730万瑞典克朗。 eisai是Leqembi开发和监管提交的领导者，在EISAI和BIOGH共同商业化和共同促进产品和Eisai以及具有最终决策机构的Eisai。 生物贵族有权在北欧地区进行商业化lecanemab，尚待欧洲批准，目前Eisai和Bioarcorcic正在为该地区的联合商业化做准备。 eisai的第三季度财务文件（包括演示材料）可通过以下链接获得； https://www.eisai.com/ir/library/settlement/index.html Biioarctic全年2023年的报告将于2月14日上午08:00发布。 ---此信息是生物北极亚（Publ）有义务根据欧盟市场滥用法规披露的信息。 该信息已于2024年2月6日在CET上午04:35发布，以通过下面的联系人的代理发布。 lecanemab是一种人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，针对聚集的可溶性（原纤维）和淀粉样蛋白β（Aβ）的不溶性溶解形式和不溶性形式。 在美国，Leqembi于2023年7月6日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的传统批准。在2023年第四季度，瑞典的第四季度，瑞典比®的新闻发布销售总计11亿日元，2024年2月6日，2024年2月6日 - 生物北极亚（Publ）（公开）（纳斯达克斯德哥尔摩：Bioa B）今天，eisai今天发布了包括Leqembi销售的季度报告，包括Leqembi销售的第四季度（第三季度）（第三季度）（第三季度）（第三名） 2024）。总共记录了JPY 11亿的销售额，导致生物危险率达到730万瑞典克朗。eisai是Leqembi开发和监管提交的领导者，在EISAI和BIOGH共同商业化和共同促进产品和Eisai以及具有最终决策机构的Eisai。生物贵族有权在北欧地区进行商业化lecanemab，尚待欧洲批准，目前Eisai和Bioarcorcic正在为该地区的联合商业化做准备。eisai的第三季度财务文件（包括演示材料）可通过以下链接获得； https://www.eisai.com/ir/library/settlement/index.html Biioarctic全年2023年的报告将于2月14日上午08:00发布。---此信息是生物北极亚（Publ）有义务根据欧盟市场滥用法规披露的信息。该信息已于2024年2月6日在CET上午04:35发布，以通过下面的联系人的代理发布。lecanemab是一种人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，针对聚集的可溶性（原纤维）和淀粉样蛋白β（Aβ）的不溶性溶解形式和不溶性形式。在美国，Leqembi于2023年7月6日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的传统批准。有关更多信息，请联系：Oskar Bosson，副总裁和IR电子邮件：oskar.bosson@bioarctic.se，电话：+46 70 410 71 80 Jiang Millington，公司沟通和社交媒体总监，社交媒体和社交电子邮件：姓名：Leqembi®）lecanemab是生物学和EISAI之间战略研究联盟的结果。leqembi被认为是美国阿尔茨海默氏病（AD）的一种疾病改良治疗方法。应在轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的患者中开始对LEQEMBI进行治疗，这是在临床试验中开始治疗的人群。在日本，EISAI于2023年9月25日获得卫生，劳动和福利部（MHLW）的批准，以制造和市场lecanemab，以减缓MCI和轻度痴呆症的进展
科学文摘 103
提示 lenabasum 20 mg vs PBO 可改善 ΔFVC%（名义 P = 0.0386）和 ΔFVC mL（名义 P = 0.0481）。在基线时患有 ILD 的既往 IST 受试者中也观察到 FVC 改善，lenabasum 20 mg vs PBO • mACR CRISS 评分显示天花板效应，与 ΔmRSS（r = -0.739）相关性最高，与 MDGA（-0.432）、HAQ-DI（-0.362）、FVC%（0.366）和 PtGA（-0.288）相关性中等 结论：本研究中使用 Lenabasum 是安全的。背景 IST，尤其是 MMF 的意外高改善此前尚未有报道。未达到主要终点。事后分析表明，与接受 PBO 治疗的受试者相比，接受 lenabasum 治疗且未接受背景性 IST 的受试者和接受已建立 IST 的受试者（包括患有 ILD 的受试者）的病情改善更为显著。利益披露：Robert Spiera 为以下公司的顾问：Abbvie、Roche-Genetech、GSK、CSL Behring、Sanofi、Janssen、Chemocentryx、Formation Biologics、Mit- subishi Tanabe，获得以下公司的资助 / 研究支持：Roche-Genetech、GSK、Boehringer Ingelheim、Chemocentryx、Corbus、Formation Biologics、Sanofi、Inflarx、Astra Zeneca、Kadmon、Masataka Kuwana 演讲局：Boehringer-Ingelheim、Chugai、Janssen，为以下公司的顾问：Boehringer-Ingelheim、Chugai、Corbus，获得以下公司的资助 / 研究支持：Boehringer-Ingelheim、Chugai、MBL、Ono Pharmaceu- ticals、Tanabe-Mitsubishi、Dinesh Khanna 为以下公司的股东：Eicos Sciences, Inc（少于 5%）。领导 / 股权职位 – 首席医疗官，CiviBioP- harma/Eicos Sciences, Inc，以下公司的顾问：Acceleron、Actelion、Abbvie、Amgen、Bayer、Boehringer Ingelheim、CSL Behring、Corbus、Gilead、Galapagos、Genentech/Roche、GSK、Horizon、Merck、Mitsubishi Tanabe Pharma、Sanofi-Aventis 和 United Therapeutics，资助 / 研究支持来自：NIH、Immune Tolerance Network、Bayer、BMS、Horizon、Pfizer、Laura Hummers 以下公司的顾问：CSL Behring、Boehringer Ingelheim，资助 / 研究支持来自：Corbus Pharmaceuticals 赞助的研究的研究员。 Corbus、Boehringer Ingelheim、Medpace、Kadmon、Cumberland、CSL Behring、Tracy Frech 资助/研究支持来自：由 Corbus Pharmaceuticals 赞助的研究的研究人员、Wendy Stevens 资助/研究支持来自：由 Corbus Pharmaceuticals 赞助的研究的研究人员、Jessica Gordon 资助/研究支持来自：由 Corbus Pharmaceuticals 赞助的研究的研究人员。 EICOS Pharmaceuticals 和 Cumberland Pharmaceuticals 的研究资金。, Suzanne Kafaja 资助/研究支持来自： Corbus Pharmaceu- ticals 资助的研究研究人员， Marco Matucci-Cerinic 以下公司的顾问： Actelion、Janssen、Inventiva、Bayer、Biogen、Boehringer、CSL Behring、Corbus、Galapagos、Mitsubishi、Samsung、Regeneron、Acceleron、MSD、Chemomab、Lilly、Pfizer、Roche、 资助/研究支持来自： Corbus Pharmaceuticals 资助的研究研究人员，Oli- ver Distler 以下公司的顾问：与以下公司在系统性硬化症及其并发症的潜在治疗领域建立了咨询关系和/或获得了研究资助（过去三年）：Abbvie、Acceleron Pharma、Amgen、AnaMar、Arxx Therapeutics、Baecon Discovery、Blade Therapeutics、Bayer、Boehringer Ingelheim、ChemomAb、Corbus Pharmaceuticals、CSL Behring、Galapagos NV、Glenmark Pharmaceuticals、GSK、Horizon (Curzion) Pharmaceuticals、Inventiva、iQvia、Italfarmaco、iQone、Kymera Therapeutics、Lilly、Medac、Medscape、Mitsub- ishi Tanabe Pharma、MSD、Novartis、Pfizer、Roche、Sanofi、Serodapharm、Topadur、Target Bioscience 和 UCB。Eun Bong Lee 资助/研究支持来自：Corbus Pharmaceuticals 资助的研究研究员、Yair Levy 资助/研究支持来自：Corbus Pharmaceu- ticals 资助的研究研究员 Jae-Bum Jun 顾问：Boehringer Ingelheim Korea、Jeil Pharma、Dae Woong Pharma、Kwangdong Pharma 和 Sama Pharma 的顾问 资助 / 研究支持来自：Corbus Pharmaceuticals 资助的研究研究员 Scott Constantine 员工：Corbus Pharmaceu- ticals 员工 Nancy Dgetluck 员工：Corbus Pharmaceuticals 员工 Barbara White 员工：Corbus Pharmaceu- ticals 员工和股东 Daniel Furst 顾问：Corbus、Galapagos、Pfizer、CSL Behring、Mitsubishi Tanabi、Actelion、Amgen、Novartis、Roche/Genentech、Gilead、Talaris 和 Boehringer Ingelheim 资助 资助 / 研究支持来自：Corbus 的资助
生物学中的蓝图是什么意思
DNA 是生命的基本蓝图，由一种长链分子组成，其中包含构建和维持所有生物体的指令。它存在于几乎所有细胞中，能够产生蛋白质并在代际之间传递遗传信息。这个来自鲑鱼精子的 DNA 样本属于德国图宾根大学。了解 DNA 的结构和功能彻底改变了疾病研究、遗传易感性评估、诊断和药物配方。它对每个个体都是独一无二的，这使它成为法医科学、识别犯罪、失踪人员和亲生父母的重要工具。在农业中，DNA 有助于改良牲畜和植物。DNA 的发现可以追溯到 1869 年，当时弗里德里希·米歇尔从白细胞中分离出核蛋白。他观察到它在各种组织中的存在并发现了它的遗传作用。阿尔布雷希特·科塞尔后来将其重新命名为脱氧核糖核酸 (DNA) 并分析了它的化学成分。DNA 的转变始于 20 世纪 30 年代初，当时奥斯瓦尔德·艾弗里在纽约洛克菲勒研究所进行了研究。他发现一种细菌与同种菌株的死细胞混合后会转变成有毒形态。弗雷德·格里菲斯于 1928 年首次观察到这一现象。艾弗里的工作以及柯林·麦克劳德和麦克林·麦卡锡的工作表明，这种转变与 DNA 有关。尽管当时并未得到普遍接受，但艾弗里的发现激发了人们对 DNA 的兴趣。几年后，阿尔弗雷德·赫尔希和玛莎·赫尔希于 1952 年进行的实验证实了 DNA 携带遗传信息。到了 20 世纪 50 年代，研究人员开始研究 DNA 的结构以了解其功能。罗莎琳德·富兰克林和莫里斯·威尔金斯与弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森于 1953 年揭示了双螺旋模型。该结构由两条相互缠绕的链组成，具有四种互补的核苷酸：腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶。双螺旋结构允许重建遗传信息，从而实现遗传性状的传递。 DNA 分析对于理解生命的生物机制和由基因突变引起的疾病至关重要。DNA 测序和 PCR 等技术使分析分子和识别基因突变成为可能。科学家还可以操纵和构建新形式的 DNA，称为重组 DNA 或基因克隆，这对于大规模药物生产和基因治疗至关重要。随着时间的推移，对核酸、蛋白质和非蛋白质成分的发现和理解也在不断发展。出生于加拿大哈利法克斯的 Oswald T Avery 发现了有丝分裂细胞分裂和染色体的过程。理查德·阿尔特曼将核蛋白改名为核酸，而约翰·弗里德里希·米歇尔去世。莱纳斯·鲍林引入了遗传学的概念，塞韦罗·奥乔亚诞生。亚历山大·托德创造了“基因”一词，保罗·扎梅克尼克描述了 DNA 的构成要素。所罗门·施皮格尔曼绘制了一条染色体图谱，弗朗西斯·克里克、莫里斯·威尔金斯、亚瑟·科恩伯格、弗雷德里克·桑格、罗莎琳·富兰克林、伊芙琳·威特金、西摩·本泽尔、哈尔·戈宾德·科拉纳、约翰·史密斯、约书亚·莱德伯格、TB·约翰逊和 RD·科格希尔也为该领域做出了重大贡献。其他值得注意的事件包括 PB·约翰逊和 RD·科格希尔检测到甲基化胞嘧啶衍生物是硫酸水解结核酸的副产物，但其他科学家很难复制他们的结果。保罗·伯格、马歇尔·W·尼伦伯格、詹姆斯·D·沃森、吴雷、丹尼尔·内森斯、沃纳·阿伯、富兰克林·斯塔尔、贝弗利·格里芬、芭芭拉·麦克林托克、汉密尔顿·O·史密斯、沃尔特·吉尔伯特、斯坦利·诺曼·科恩、赫伯特·博耶、大卫·巴尔的摩、约翰·E·苏尔斯顿、埃尔温·薛定谔、理查德·J·罗伯茨、克雷格·文特尔诞生。四种碱基比例的一致性是人们不断发现的。镰状细胞病被发现是基因突变的结果。埃丝特·莱德伯格对λ噬菌体有了突破性的发现。纯化的DNA和细胞DNA显示出螺旋结构，标志着首次观察到细菌对病毒的改造。DNA在保存遗传密码方面比蛋白质更重要这一点变得清晰起来。DNA的双螺旋结构通过三篇《自然》杂志发表的文章得到证实。莱纳斯·鲍林因其在氨基酸方面的工作获得了诺贝尔奖。弗雷德里克·桑格完成了胰岛素氨基酸的完整序列，而病毒被重构，RNA被发现。信使RNA首次被发现，DNA聚合酶被分离纯化，用于复制DNA。维克多·英格拉姆利用桑格测序技术破解了镰状细胞性贫血背后的遗传密码。弗朗西斯·克里克提出了遗传物质控制蛋白质合成的主要功能。首次实现了体外DNA合成。桑格获得了他的第一个诺贝尔化学奖，为理解基因调控和蛋白质合成步骤铺平了道路。美国国家生物医学研究基金会的成立标志着核酸测序新时代的开始。芭芭拉·麦克林托克发现了“跳跃基因”，同时破解了编码机制。桑格的研究导致了限制酶的发现，紫外线诱变可以通过暗曝光逆转。转移RNA成为第一个被测序的核酸分子，全面的蛋白质序列发表在《蛋白质序列和结构图集》上。遗传密码首次被总结，沃纳·阿伯尔预测了限制酶作为实验室工具的使用。发现了连接酶（一种促进 DNA 链连接的酶），并开发了自动蛋白质测序仪。从杂交细胞中分离出染色体，并组装了功能性噬菌体基因组。发表了 PCR 原理，并从黄石温泉中分离出一种新细菌。产生了生成重组 DNA 分子的概念。在分子生物学的早期，取得了一些重要的里程碑，为现代基因工程铺平了道路。关键事件包括： - 分离和鉴定人类或其他哺乳动物染色体的第一个限制性酶。 - 发现和分离逆转录酶。 - 发表了一种称为修复复制的过程，用于通过聚合酶合成短 DNA 双链和单链 DNA。 - 构建第一个质粒细菌克隆载体。 - 报道噬菌体 lambda DNA 的完整序列。 - 由于安全问题，Janet Mertz 在细菌中克隆重组 DNA 的实验被叫停。 - 首次发表了使用限制性酶切割 DNA 的实验。 - 关于重组 DNA 技术的生物危害的讨论公开化。 - 生成了第一个重组 DNA。 - Janet Mertz 和 Ronald Davis 发表了一种易于使用的重组 DNA 构建技术，该技术表明，当用限制性酶 EcoRI 切割 DNA 时，DNA 会产生粘性末端。 - 报道了 24 个碱基对的测序，以及细菌中 DNA 修复机制的发现 - SOS 反应。 - 开发了 Ames 测试来识别破坏 DNA 的化学物质。 - 首次举办人类基因图谱国际研讨会。 - DNA 首次成功地从一种生命形式转移到另一种生命形式。 - 重组基因研究开始受到监管。 - 重组 DNA 在大肠杆菌中成功复制，随后呼吁暂时停止基因工程，直到采取措施处理潜在的生物危害。 - Mertz 完成了她的博士学位，Sanger 和 Coulson 发表了他们的 DNA 测序加减法。 - DNA 甲基化被认为是胚胎中 X 染色体沉默的机制，并被认为是控制高等生物基因表达的重要机制。 - 阿西洛马会议呼吁自愿暂停基因工程研究。 - 酵母基因首次在大肠杆菌中表达。 - 原癌基因被认为是正常细胞遗传机制的一部分，在发育细胞中发挥着重要作用。 - NIH 发布了重组 DNA 实验指南。 - 人类生长激素经基因工程改造。 - 确定噬菌体 phi X174 DNA 的完整序列。 - 编写了第一个帮助汇编和分析 DNA 序列数据的计算机程序。 - 发表了两种不同的 DNA 测序方法，可以快速对长片段 DNA 进行测序。 - 在大肠杆菌中产生人类胰岛素。 - 诺贝尔奖表彰限制性酶的发现及其在分子遗传学问题中的应用。 - Biogen 为克隆乙型肝炎 DNA 和抗原的技术提交了初步的英国专利。- 爱丁堡大学科学家克隆出第一条 Epstein Barr 病毒 DNA 片段。 - 巴斯德研究所科学家报告成功分离并克隆大肠杆菌中的乙肝病毒 DNA 片段。 - 加州大学旧金山分校科学家宣布成功在大肠杆菌中克隆并表达 HBsAg。 - Biogen 申请欧洲专利，以克隆显示乙肝抗原特异性的 DNA 片段。 这一年，基因工程和 DNA 测序取得了重大进展。第一个基因克隆专利获得批准，为进一步的研究铺平了道路。塞萨尔·米尔斯坦提出使用重组 DNA 来改进单克隆抗体，而桑格获得了他的第二个诺贝尔化学奖。欧洲分子生物学实验室召开了计算和 DNA 序列会议，标志着该领域的一个里程碑。多瘤病毒 DNA 被测序，加州大学旧金山分校的科学家发表了一种在癌细胞中培养 HBsAg 抗原的方法。科学家报告首次成功开发转基因小鼠，同时世界上最大的核酸序列数据库通过电话网络免费开放。第一批转基因植物和小鼠被报道出来，展示了基因工程的威力。研究表明，Upjohn 开发的细胞毒性药物阿扎胞苷可抑制 DNA 甲基化。NIH 同意在 5 年内提供 320 万美元来建立和维护核酸序列数据库。第一种重组 DNA 药物获得批准，在肿瘤样本的胞嘧啶-鸟嘌呤 (CpG) 岛上发现 DNA 甲基化普遍缺失。聚合酶链反应 (PCR) 技术开始被开发作为扩增 DNA 的手段。PCR 实验的结果开始被报道，同时开发了针对乙型肝炎的转基因疫苗，并揭示了第一个基因指纹。嵌合单克隆抗体被开发出来，为更安全、更有效的单克隆抗体疗法奠定了基础。卡罗尔·格雷德 (Carol Greider) 和伊丽莎白·布莱克本 (Elizabeth Blackburn) 宣布发现端粒酶，这是一种在染色体末端添加额外 DNA 碱基的酶。DNA 甲基化被发现发生在称为 CpG 岛的特定 DNA 片段上，而 Mullis 和 Cetus 公司则为 PCR 技术申请了专利。DNA 指纹识别原理被提出，第一起使用 DNA 指纹识别解决的法律案件被解决。聚合酶链式反应 (PCR) 技术被发表，同时还有人类基因组测序计划。开发了一种用于自动进行 DNA 测序的机器，并创建了第一个人源化单克隆抗体。一种针对乙肝的基因工程疫苗获得批准，而干扰素被批准用于治疗毛细胞白血病。美国建立了监管框架来规范生物技术产品的开发和引进。比利时和美国批准了 Engerix-B 等基因工程乙肝疫苗。小规模临床试验的结果公布，包括一项针对输血后慢性乙型肝炎的重组干扰素-α疗法的试验。mRNA被封装到由阳离子脂质制成的脂质体中，并注射到小鼠细胞中，产生蛋白质。Campath-1H被制造出来——这是第一个临床上有用的人源化单克隆抗体。美国国会资助基因组测序，同时开发了一种快速搜索计算机程序来识别新序列中的基因。第一个催化甲基转移到DNA的哺乳动物酶（DNA甲基转移酶，DNMT）被克隆。比利时和美国批准了基因工程乙型肝炎疫苗，标志着基因工程和DNA测序的重大进步。法国和美国的基因突破导致癌症研究、基因测序和DNA分析方面的重大发现。乙型肝炎和囊性纤维化等疾病的疫苗和治疗方法的批准标志着医学科学的重大进步。DNA甲基化研究揭示了其与癌症发展和进展的联系。人类基因组计划正式启动，旨在对整个人类基因组进行测序，并在对包括细菌、病毒和哺乳动物在内的各种生物的基因组进行测序方面取得了重大里程碑。创新的 DNA 测序技术彻底改变了我们对基因进化、疾病诊断和个性化治疗的理解。研究人员已成功应用该技术研究肺炎链球菌对疫苗应用的快速适应。MinION 手持式 DNA 测序仪还被用于识别新生儿重症监护室中 MRSA 爆发的源头。除了在医学上的应用外，DNA 测序在了解神经系统疾病状况和识别防止生物衰老的罕见基因突变方面发挥了至关重要的作用。该技术还被用于预测哪些女性可以从化疗中受益，以及扫描婴儿和儿童的罕见疾病。此外，蛋白质结构的研究对于开发各种疾病的有效治疗方法至关重要。蛋白质由长链氨基酸组成，这些氨基酸扭曲并弯曲成独特的 3D 形状，使它们能够与其他分子相互作用并引发生物反应。蛋白质的形状可能因一个氨基酸的变化而改变，从而导致危及生命的疾病。了解蛋白质结构已导致医学领域取得重大突破，包括发现 HIV 蛋白酶结构，这有助于科学家设计有效的艾滋病治疗方法。此外，这些知识使研究人员能够识别致病病毒和细菌的致命弱点，为更有针对性和更有效的治疗铺平了道路。发现 HIV 蛋白酶的形状对于了解它如何感染细胞至关重要，最终导致开发出蛋白酶抑制剂等有效药物。这些突破将艾滋病毒治疗从死刑变成了可控的疾病，使人们能够长期与病毒共存。然而，艾滋病毒以进化和适应而闻名，随着时间的推移，一些治疗方法的效果会降低。研究人员目前正在研究新一代艾滋病毒蛋白酶抑制剂，以对抗这些耐药病毒株。在相关进展中，科学家们已经确定了艾滋病毒表面的一个不变区域，人类抗体可以靶向该区域，这有望阻止全球近 90% 的艾滋病毒株。这一发现为改进疫苗设计和可能改变一系列疾病生活的治疗方法铺平了道路。基于这些发现，研究人员正在探索对抗流感病毒的新方法，并在临床前试验中取得了令人鼓舞的结果。这项研究的更广泛影响可能导致更有效、更方便、副作用更少的各种医疗状况的治疗方法。