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BRCA1水平和DNA破坏反应受CIRCHIPK3或FMRP与BRCA1 mRNA
Chiara Grallloni，1 Raffaele Garraffo，1 Adriano setti，1 Francesca Rossi，1，5 Giovanna Peruzzi，2 Mario fifty，3 Maria Carmela di Rosa，4 Marco Alessandro Pierotti，3 Manuel Beltran，3 Manuel Beltran，1， *和Irene Bozzoni Bozzoni and *达尔文，罗马萨皮恩扎大学，00185意大利罗马2号生活中心纳米和神经科学中心，意大利技术基金会（IIT），00161，罗马，意大利3 COGENTECH LTD LTD LTD LTD FAENCINE地址：BABRAHAM IMMUNOGITY IMMNOGOLION，BABRAHAM INSTICE，BABRAHAM INSTICE，BABRAHAM INSTICE CORPENCER，CORPENCER CORPERS CORPERCER CORPENCER，COMBRIDES CMIDD CBBIDGES，CAMBIDS CBBIDGES CAMBIDS CBB 222222222222222222222222. manuel.beltrannebot@uniroma1.it（m.b。），irene.bozzoni@uniroma1.it（i.b。）https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.09.016
解锁 brca1/2 突变的精准医疗
摘要 本研究调查了遗传性乳腺癌患者中 BRCA1 和 BRCA2 基因的表达谱，重点介绍了它们的诊断、预后和治疗意义。从 150 名参与者中采集了外周血样本，其中包括 90 名有乳腺癌家族史的患者和 60 名健康对照者。使用定量实时 PCR (qRT-PCR)，我们量化了 BRCA1/2 mRNA 水平并评估了它们与肿瘤等级、分期和治疗反应等临床特征的相关性。结果显示，与非携带者和对照组相比，突变携带者的 BRCA1/2 表达显着下调，这与更高的肿瘤侵袭性和更差的预后相关。这些发现表明，BRCA1/2 表达谱可以作为遗传性乳腺癌风险分层、早期检测和治疗优化的可靠生物标志物。进一步探索基因表达动态可能为个性化管理策略铺平道路。关键词：BRCA1、BRCA2、表达谱、乳腺癌、风险分层、精准医疗引言过去二十年，遗传生物标志物的研究彻底改变了我们对癌症生物学的认识，并推动了我们的诊断、预后和治疗策略。卵巢癌是少数几种经常出现晚期诊断和高死亡率的遗传性癌症之一。特别是对于 BRCA1 和 BRCA2 基因突变，基因面板检测已成为精准医疗的重要武器，可提供个性化的治疗计划和更好的患者预后。（1）在本引言中，我们探讨了 BRCA1/2 在遗传性癌症中的重要性、基因面板检测的价值以及对个性化医疗的影响。
KRAS、BRAF、BRCA1 和 EGFR 突变特异性面板...
针对突变的疗法已成为一种变革性技术，在许多方面，它已成为癌症患者治疗的新范式。早期开发用于治疗非小细胞肺癌的厄洛替尼为 EGFR 治疗铺平了道路，无论肿瘤适应症亚型如何。最近推出的用于治疗 KRAS G12C 突变的 Sotorasib 标志着曾经无法用药的突变的转折点。基因特异性治疗的出现需要重新配置临床前模型，以更有效地代表不同背景和肿瘤适应症人群中的上述突变。3D 模型能够重现癌症的主要特征 - 例如生长、侵袭、免疫浸润和抑制、基质转化、药物扩散以及基因突变特征 - 对于推动快速和可扩展的化合物功效筛选具有重要意义。
用PARP抑制剂靶向BRCA1/2缺乏癌症
BRCA1和BRCA2在与DNA代谢相关的多种分子过程中起着至关重要的作用，包括同源重组和介导复制应力反应。BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）基因中具有突变的个体具有发展各种类型的癌症的风险明显更高，尤其是乳腺癌，卵巢，胰腺，胰腺和前列腺癌。目前，食品和药物管理局（FDA）已批准了四个PARP抑制剂（PARPI），以治疗BRCA1/2突变的癌症。在这篇综述中，我们将首先总结四个FDA批准的PARPI的临床结果，以治疗BRCA1/2降低癌症。然后，我们将讨论支持以下假设的证据，即PARPI的细胞毒性作用可能是由于在BRCA1/2突变肿瘤中诱导过度复制应激（DTR）基因组区域引起的过度复制应激。最后，我们将讨论如何将PARPI与免疫肿瘤药物相结合的持续临床前和临床研究，以进一步改善临床结果。
BRCA1及其脆弱的C端BRCT域
摘要：BRCA1是一个编码BRCA1蛋白的肿瘤抑制基因，在DNA修复，细胞周期调节和基因组稳定性的维持中起着至关重要的作用。BRCA1蛋白与各种其他在基因调节和胚胎发育中起重要作用的蛋白质相互作用。它是由多个结构域组成的大蛋白质。BRCA1蛋白的C末端区域由两个由短接头连接的BRCT结构域组成。BRCT结构域在蛋白质 - 蛋白质相互作用以及通过其磷酸化蛋白结合模块中调节DNA损伤反应和细胞周期调节至关重要，这些模块识别其他激酶的磷酸化蛋白序列基序。BRCT结构域中的突变会破坏BRCA1的正常功能，并导致患乳腺癌和卵巢癌的风险增加。在此，我们探讨了BRCA1的结构特征，重点是BRCT结构域，其与关键细胞成分的相互作用及其参与各种细胞过程。此外，讨论了BRCT结构域突变对乳腺癌和卵巢癌敏感性，预后和治疗选择的影响。通过对BRCA1的BRCT结构域提供全面的了解，本综述旨在阐明该重要领域在乳腺癌和卵巢癌的发病机理和潜在的治疗方法中的作用。
1 BRCA1二级剪接位点突变驱动外显子...
。cc-by-nd 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未经同行评审证明）预印版本的版权所有者此版本发布于2023年8月28日。 https://doi.org/10.1101/2023.03.20.23287465 doi：medrxiv preprint
1 BRCA1二级剪接位点突变驱动外显子...
保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。永久性。预印本（未经Peer Review认证）是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以在2023年3月21日发布此版本中显示此版本的版权所有者。 https://doi.org/10.1101/2023.03.20.23287465 doi：medrxiv preprint
DNA 缺口会诱发与 BRCA1 缺陷相关的突变特征
与 Brca1 +/+ 细胞相比，Brca1 m/m 细胞中的 LTGC 偏向性下降（图 2e、f 和扩展数据图 4c、d）。然而，在 RNA-DNA 杂交体中的靶链上和 nCas9-sgRNA-DNA 复合物中的非靶链上诱导的缺口之间，BRCA1 介导的 LTGC 偏向性抑制没有显著差异（扩展数据图 5a）。对于 nCas9-sgRNA，Watson 链和 Crick 链上的 PAM 之间的这种抑制也几乎没有改变（扩展数据图 5b）。总之，这些数据表明，链不对称加剧了 Brca1 缺陷引起的 nCas9 诱导的 LTGC 偏向性，这与
BRCA1缺乏成熟的CD8+ T淋巴细胞会损害抗肿瘤免疫
BRCA1种系突变的抽象女性大约有80％的终身患乳腺癌的机会。虽然已经对BRCA1的肿瘤抑制剂功能进行了广泛的研究，但尚不清楚非胸细胞细胞中BRCA1缺乏是否也会导致肿瘤发生。在这里，我们报告成熟T淋巴细胞中的小鼠BRCA1敲除（KO）损害了宿主对移植的合成小鼠乳腺肿瘤的抗肿瘤免疫反应。t细胞的产物转移进一步证实了BRCA1 KO对抗肿瘤适应性免疫的CD8 + T细胞中的影响。t细胞特异性的BRCA1 KO小鼠的总CD8 +较少，精疲力尽，细胞毒性减少和记忆肿瘤浸润的T细胞群体减少。与临床前数据一致，与年龄匹配的对照组相比，循环CD8 +淋巴细胞的循环CD8 +淋巴细胞的丰度低。因此，我们的发现支持以下观点：自适应免疫中的BRCA1缺乏可能有助于BRCA1相关的肿瘤发生。我们还建议预防自适应免疫力可以降低高危妇女的癌症发生率。