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BRCA1、BRCA2 及男性患者相关癌症风险和管理综述
在 20 世纪 90 年代，BRCA1 或 BRCA2 中遗传的（即生殖系）功能丧失变异（美国医学遗传学会将其解释为致病或可能致病的变异，此后称为 BRCA1/2 PV）1 与家族性早发性乳腺癌和卵巢癌易感性有关。2-4 在随后的几十年中，研究证明了 BRCA1/2 PV 女性携带者中乳腺癌和卵巢癌的早期检测和风险降低策略的临床效用。在这一人群中，输卵管卵巢切除术可显著降低乳腺癌和卵巢癌的死亡率和风险。5 此外，聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂可为高风险、早期乳腺癌和晚期卵巢癌患者带来死亡率益处。6-9 这些发现为 BRCA1/2 PV 女性携带者提供了强有力的临床指南，尽管在免疫治疗方面仍然存在挑战。
SpCas9 变体的基准测试可实现对 BRCA1 和 BCL2 进行更深入的碱基编辑器筛选
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lig1失活选择性地抑制BRCA1突变细胞在体外和体内的生长
我们在11个BRCA1/2野生型和2个BRCA1突变癌细胞系中进行了CRISPR筛选，以识别与BRCA1突变合成致死的靶标。除了USP1，PARP1和POLQ外，我们还将DNA连接酶基因lig1确定为新的靶标，当被击倒后，会选择性地杀死BRCA1突变细胞。对乳腺癌和卵巢癌细胞系中Achilles数据库中BRCA突变的内部分析进一步验证了BRCA1突变细胞在LIG1上的超依赖性。使用CRISPRN，CRISPRI和RNAI对LIG1的单基因扰动证实了LIG1在BRCA1突变细胞系中失活的致命作用，但不能BRCA1/2野生型细胞系。可以通过与外源性野生型LIG1 cDNA相辅相成，证明遗传工具的目标性质可以挽救这种生存能力。使用可降解的DNA连接酶I融合蛋白，我们证明了DNA连接酶I蛋白水平与BRCA1突变细胞中的生存能力之间存在很强的相关性。酶上无活性的DNA连接酶I突变蛋白（LIG1 K568A）无法营救由内源性LIG1耗竭引起的生存力的损失，从而从小分子抑制剂的角度来支持该靶标的易生化性。使用BRCA1突变体MDA-MB-436衍生的肿瘤在体内复制这些数据，其中肿瘤生长在LIG1丢失后抑制了> 80％。
Rucaparib 治疗携带 BRCA1 或 BRCA2 基因变异的转移性去势抵抗性前列腺癌患者
一项 II 期研究评估了 rucaparib 对伴有 DDR 缺陷的 mCRPC 患者的疗效。该研究招募了年龄在 18 岁及以上的男性，经组织学或细胞学确诊为 mCRPC，东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1，且器官功能正常。符合条件的患者在 BRCA1、BRCA2 或另一个预先指定的 DDR 基因中存在有害的种系或体细胞改变，这些改变可能赋予对 PARP 抑制的敏感性，并且在接受一至两种针对前列腺癌的下一代 AR 靶向治疗和一种针对去势抵抗性疾病的紫杉烷类化疗后病情出现进展。患者必须同时接受促性腺激素释放激素类似物治疗或接受过双侧睾丸切除术。排除之前接受过 PARP 抑制剂、米托蒽醌、环磷酰胺或铂类化疗或患有活动性继发性恶性肿瘤的患者。患者入组时不考虑可测量的疾病状态（补充数据）。完整的资格标准在方案中进行了描述（补充数据）。
BRCA1 假基因通过抑制先天免疫防御机制负面调节抗肿瘤反应
摘要 ◥ 先天免疫防御机制在抗肿瘤反应中起着关键作用。最近的证据表明，抗病毒先天免疫不仅受外源性非自身 RNA 调节，还受宿主衍生的假基因 RNA 调节。越来越多的证据还表明假基因作为基因表达调节剂或免疫调节剂的生物学作用。在这里，我们报告了 BRCA1 肿瘤抑制基因的假基因 BRCA1P1 在调节乳腺癌细胞先天免疫防御机制中的重要作用。BRCA1P1 通过发散转录在乳腺癌细胞中表达长链非编码 RNA (lncRNA)。与正常乳腺组织相比，乳腺肿瘤中 lncRNA-BRCA1P1 的表达增加。BRCA1P1 的消耗会诱导抗病毒防御样程序，包括乳腺癌细胞中抗病毒基因的表达。此外，缺乏 BRCA1P1 的癌细胞通过刺激细胞因子和诱导细胞凋亡来模拟病毒感染的细胞。因此，BRCA1P1 的消耗会增加宿主的先天免疫反应
携带 BRCA1/2 致病变异的女性接受的早期乳腺癌化疗方案
1 斯坦福大学医学系，美国加利福尼亚州斯坦福市；2 斯坦福大学流行病学与人口健康系，美国加利福尼亚州斯坦福市；3 密歇根大学公共卫生学院和内科学系卫生管理与政策系，美国密歇根州安娜堡市；4 南加州大学凯克医学院人口与公共卫生科学系，美国加利福尼亚州洛杉矶市；5 加州大学旧金山分校流行病学与生物统计学系和海伦·迪勒家庭综合癌症中心，美国加利福尼亚州旧金山市；6 密歇根大学内科学系和退伍军人事务安娜堡医疗保健系统临床管理研究中心，美国密歇根州安娜堡市；7 埃默里大学罗林斯公共卫生学院流行病学系，美国佐治亚州亚特兰大市
解锁多基因平行测序的潜力：在遗传性甲状腺甲状腺癌
我们报告了一名33岁的南亚妇女的罕见案例，该妇女访问了分子病理学和基因组学部门，被诊断出患有甲状腺的高级，多焦点髓样癌后，被转诊为遗传性种系癌基因测试。遗传咨询表现出癌症的精致家族史。通过下一代测序对113个基因进行种系癌症测试，在RET基因C.1901G> C p.cys634ser（codOn10）中显示了致病性杂合杂合单核苷酸变异，并且在Brca c.213-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-1。基于5PS，例如参与，心理支持和风险评估，预防和个性化的预测，进一步以精密医学（PM）范式进行了进一步管理。
主题：遗传性乳腺/卵巢癌综合征的基因检测和其他高风险癌症（BRCA1，BRCA2，PALB2）
已经确定了具有常染色体显性遗传模式的几种遗传综合征，已鉴定出具有乳腺癌的遗传模式。这些，遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）以及某些遗传部位特异性乳腺癌的病例在BRCA（乳腺癌易感性）基因中具有常见的致病突变。怀疑患有HBOC综合征的家族的特征是在任何年龄较小的年龄，双侧乳腺癌，男性乳腺癌和卵巢癌以及输卵管癌和原发性腹膜癌的癌症中增加了对乳腺癌的敏感性。其他癌症，例如前列腺癌，胰腺癌，胃肠道癌，黑色素瘤和喉癌，在HBOC家族中更频繁地发生。遗传部位特异性乳腺癌家族的特征是早发性乳腺癌，有或没有男性病例，但没有卵巢癌。
遗传性乳腺/卵巢癌综合征和其他高风险癌症（BRCA1，BRCA2，PALB2）的种系基因检测
专业 /机构原始生效日期：2001年10月1日 / 2006年2月1日，最新审查日期：2025年1月1日，当前生效日期：2024年10月8日，州和联邦授权和健康计划成员合同，包括特定的规定 /排除，在医疗政策上优先考虑，必须首先考虑确定覆盖范围的资格。要验证会员的福利，请联系堪萨斯州客户服务的Blue Cross和Blue Shield。本文包含的BCBSKS医疗政策是为了信息目的，仅适用于通过BCBSK拥有健康保险或由BCBSK管理的自保组计划所涵盖的成员。FEP成员的医疗政策受FEP医疗政策的约束，这可能与BCBSK医疗政策不同。
使用下一代测序
摘要：目标：探索胃癌患者中BRCA1/2突变的景观。方法：下一代测序（NGS），Sanger测序，逆转录定量聚合酶链反应（RT-QPCR），免疫组织化学，癌症基因组地图集（TCGA），GNOMAD和DAVID。结果：由于95％的基地具有超过30的PHRED评分，最低覆盖深度为500倍，我们的NGS方法可确保高质量的数据获取。分析BRCA1和BRCA2序列分别揭示了11和4突变，每个基因中都鉴定出一个致病性突变。这强调了胃癌中BRCA1突变的突出。sanger测序验证证实了在某些情况下存在致病性突变，并巩固了我们的发现。利用GNOMAD数据库的频率分析阐明了亚洲人群中这些突变的稀有性，从而强调了它们的独特性。探索TCGA数据进一步证实了这种稀有性，强调了这些突变在胃癌中的独特性质。RT-QPCR分析在具有致病性突变的样品中揭示了BRCA1/2表达的显着降低，这暗示了它们在下调基因表达中的潜在作用。免疫组织化学证实了在具有致病性MU的样品中蛋白质表达降低，从而巩固了我们的观察结果。Kaplan-Meier生存分析表明，与没有致病性BRCA1/2突变的患者相比，与没有致病性BRCA1/2突变的患者相比，生存率明显差，强调了其在预后中的潜在作用。此外，KEGG途径分析强调了BRCA1/2在关键癌症相关途径中的参与，强调了它们在肿瘤发生中的作用。结论：我们的全面发现强调了胃癌中BRCA1/2突变的临床意义，主张进一步研究以阐明其机械意义和治疗机会。