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TNG348
TNG348是旨在靶向乳腺癌和卵巢肿瘤中BRCA1/2MUT脆弱性的酶USP1的选择性且有效的抑制剂。在这里，我们介绍了TNG348的生化，机械和体外和体内表征，这是一种口服，变构和高度有效的USP1抑制剂。治疗后，TNG348会导致乳房和卵巢细胞系中具有BRCA1/2突变的生存力丧失。细胞系列面板分析表明，TNG348的活性超出了具有同源重组缺陷（HRD）的BRCA1/2MUT模型，这是与USP1抑制感性相关的附加特征。我们表明，TNG348通过与PARPI和TNG348不同的途径诱导细胞死亡，当与第一代或第二代Parpi结合使用时表现出强大的协同作用。此外，TNG348在BRCA1/2MUT和HRD+异种移植模型以及获得的PARPI耐药模型中结合使用PARPI，表现出强烈的肿瘤生长抑制作用。我们计划在BRCA1/2突变体或HRD+ HRD+肿瘤的患者中评估TNG348作为单一试剂，并与PARP1I结合使用，这些患者天真的PARPI且先前的PARPI治疗史。
我患有癌症，正在接受肿瘤遗传学咨询
BRCA1 和 BRCA2 是两个基因，存在于每个个体的细胞中。因此，男性和女性都可能携带这种突变。然而，携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的男性很少会患上乳腺癌，但他们可以将这种突变遗传给他们的孩子。
尼拉帕尼治疗复发性或持续性罕见病的 II 期研究……
背景：已经开发出用于治疗同源重组缺陷 (HRD) 肿瘤（包括 BRCA1/2 致病突变）的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂。基因组分析显示，约 20% 的子宫平滑肌肉瘤 (uLMS) 有 HRD，包括 7.5%–10% 的 BRCA1/2 变异和 4%–6% 的子宫体癌，以及 2.5%–4% 的宫颈有 BRCA1/2 变异。临床前和临床病例报告表明 PARP 抑制剂可能对这些靶点有效。日本妇科肿瘤学组 (JGOG) 现正计划开展一项新的研究者发起的临床试验，即 JGOG2052。方法：JGOG2052 是一项单组、开放标签、多中心、2 期临床试验，旨在评估尼拉帕尼单药治疗复发或持续性罕见妇科恶性肿瘤（卵巢癌除外）的疗效和安全性，这些恶性肿瘤具有 BRCA1/2 突变。我们将独立考虑尼拉帕尼对 uLMS 或其他具有 BRCA1/2 突变的妇科恶性肿瘤（队列 A、C）和不具有 BRCA1/2 突变的 HRD 阳性 uLMS（队列 B）的影响。参与者必须接受过 1-3 线化疗，并且根据 RECIST（v.1.1）至少有一个可测量的病变。尼拉帕尼将每天口服一次，直到病变恶化或出现不可接受的不良事件。将通过每 8 周进行一次额外的计算机断层扫描来评估疗效。安全性将通过第 1 周期每周一次和第 2 周期后每 4 周一次的血液检测和体检进行测量。队列 A 和 B 的样本量分别为 16-20 人，队列 C 的样本量为 31 人。主要终点是客观缓解率。
BRCAness、DNA 缺口以及 PARP 抑制剂的获得和丢失
乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他癌症中经常发现肿瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 的突变导致 BRCA1/2 缺乏。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPis) 通过诱导合成致死选择性杀死 BRCA1/2 缺乏的癌细胞，为靶向癌症治疗提供了一种有效的生物标志物引导策略。然而，相当一部分携带 BRCA1/2 突变的癌症患者对 PARPis 没有反应，并且大多数患者随着时间的推移对 PARPis 产生耐药性，这凸显了 PARPi 临床治疗的一个主要障碍。最近的研究表明，BRCA1/2 缺乏细胞特定功能缺陷的变化，特别是它们在抑制和保护单链 DNA 间隙方面的缺陷，会导致 PARPi 诱导的合成致死性的增加或丧失。这些发现不仅揭示了 PARPis 的作用机制，而且还导致了解释 PARPis 如何选择性杀死 BRCA 缺陷型癌细胞的修正模型。此外，这些研究还提出了 PARPi 敏感性和抗性的新的机制原理，为预测 PARPi 反应和设计克服 PARPi 抗性的疗法提供了潜在的有用指导。在本综述中，我们将讨论这些最近的研究，并将它们与 PARPi 诱导的合成致死的经典观点联系起来，旨在促进开发新的治疗策略以克服 PARPi 抗性并改善 PARPi 疗法。
有效的张量网络状态的绝热制备
尽管PARP抑制剂（PARPI）现在构成了治疗同源重组有缺陷的癌症的护理标准的一部分，但从头开始并获得了抗性限制了其整体效率。以前，BRCA1-δ11Q剪接变体的过表达已显示出引起PARPI抗性。癌细胞如何实现增加的BRCA1-δ11Q表达尚不清楚。使用具有不同BRCA1突变的同基因细胞，我们表明HuWe1的降低会导致BRCA1-δ11Q和PARPI抗性的水平增加。这种效果是针对能够表达BRCA1-δ11Q的细胞（例如BRCA1外显子11突变细胞），在无法表达BRCA1-δ11Q的BRCA1突变体中也没有看到，也没有在BRCA2突变细胞中看到。以及增加外显子11突变细胞中BRCA1-δ11Q蛋白的水平，Huwe1沉默还恢复了RAD51核灶和铂盐耐药性。HuWe1催化结构域突变。这些结果表明，如何达到BRCA1-δ11Q和PARPI耐药性的水平升高，将HuWe1识别为PARPI耐药性的候选生物标志物，以评估未来的临床试验，并说明某些PARPI耐药机制如何仅在具有特定BRCA1突变的患者中起作用。
在TP53-和BRCA1缺陷型细胞中获得的PARP抑制剂耐药性的异质性和克隆进化
摘要◥同源重组（HR） - 有效的癌症是对多ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPI）的现象，它们在治疗高级浆液性癌症（HGSC）方面表现出临床效率。然而，大多数患者将复发，而获得的PARPI耐药性正在成为紧迫的临床问题。在这里，我们生成了七个单细胞克隆，具有源自PARPI敏感的TP53 /和BRCA1 /上皮细胞系的获得的PARPI电阻，该电阻使用CRISPR / CAS9产生。这些克隆显示出不同的电阻机械机械，并且有些克隆同时提出了多种电阻机制。与敏感细胞系相比，对克隆的基因组分析揭示了独特的转录和突变性方案，并增加了基因组不稳定性。克隆进化分析表明，获得的parpi抗性是通过从本质上不稳定和异源细胞种群中的克隆选择引起的
HMS Pulse 2024-哈佛医学院
Brugge的国际认可的基本和临床科学家团队正在对100名女性的组织进行单细胞和批量组织分析，该组织具有致病性BRCA1变体，病原BRCA2变体的30个，具有40种具有野生型BRCA1和BRCA2基因的组织。年龄，月经，怀孕，更年期，体重差异，避孕药，荷尔蒙替代疗法，酒精和许多其他因素会导致女性激素变化。“收集大量样品很重要，以便我们可以排除混杂因素，因为是由于BRCA1或BRCA2突变所致的组织差异的原因，并确定代表癌症前体病变的异常细胞。”
BRCA1-BARD1 E3泛素连接酶活性在DNA损伤修复和减数分裂中的差异要求
肿瘤抑制剂BRCA1-BARD1复合物调节许多细胞过程。对其肿瘤抑制功能的批评是其在基因组完整性中的作用。尽管环E3泛素连接酶活性是复合物的唯一已知酶促活性，但对BRCA1-BARD1 E3泛素连接酶活性的体内需求一直存在争议。在这里，我们使用C探索Brca1-bard1 E3泛素连接酶活性的作用。elesgans。遗传，细胞生物学和生化分析E3连接酶活性有缺陷的突变体表明，在DNA损伤修复和减数分裂的背景下，Complex的E3连接酶依赖性和独立功能既存在。我们表明，E3连接酶活性对于复合物的核积累至关重要，特别是集中在减数分裂重组位点，而在增殖生殖细胞中的DNA损伤位点不重要。虽然仅BRCA1才能进行单位素化，但BRCA1需要Bard1来促进聚氨基化。我们发现，通过推动BRCA1的核积累和自我关联，可以部分缓解E3连接酶活性和BARD1在DNA损伤信号传导和修复中的需求。我们的数据表明，除了E3连接酶活性外，BRCA1还可以在DNA损伤信号传导和修复中起结构作用，而BARD1在增强BRCA1功能方面发挥了可观的作用。
PARP抑制剂的替代治疗途径和电阻的潜在机制
抽象的同源重组（HR）修复缺陷会损害基因组稳定性的适当维持，从而使癌细胞易于损失或抑制DNA修复蛋白，例如聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）。核PARP的抑制剂是许多不同类型的癌症的有效治疗方法。 在这里，我们回顾了对PARP抑制剂（PARPI）治疗使用的关键概念和当前的进展。 parpi选择性地诱导具有同源重组降低（HRDS）的癌细胞中的合成致死性，最值得注意的是在BRCA1和BRCA2基因中具有突变的癌细胞。 最近的临床证据表明，无论BRCA1/2或HRD状态如何，PARPI都可以作为癌症治疗有效，这表明更广泛的患者可能会受益于PARPI治疗。 目前，食品药品监督管理局（FDA）已批准了四个PARPI用于治疗有害的BRCA突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。 尽管已证明PARPI可以改善无进展的生存，但癌细胞不可避免地会产生抗性，这对长期使用PARP抑制剂构成了重要的障碍。 例如，在接受基于铂的治疗治疗后，在患有BRCA1/2-突变的癌症患者中通常会鉴定出体细胞BRCA1/2恢复突变，从而导致HR能力恢复，从而赋予PARPI耐药性。 因此，已经研究了PARPI与其他靶向疗法相结合的，以克服PARPI耐药性，增强PARPI效率，并使肿瘤敏感对PARP抑制。核PARP的抑制剂是许多不同类型的癌症的有效治疗方法。在这里，我们回顾了对PARP抑制剂（PARPI）治疗使用的关键概念和当前的进展。parpi选择性地诱导具有同源重组降低（HRDS）的癌细胞中的合成致死性，最值得注意的是在BRCA1和BRCA2基因中具有突变的癌细胞。最近的临床证据表明，无论BRCA1/2或HRD状态如何，PARPI都可以作为癌症治疗有效，这表明更广泛的患者可能会受益于PARPI治疗。目前，食品药品监督管理局（FDA）已批准了四个PARPI用于治疗有害的BRCA突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。尽管已证明PARPI可以改善无进展的生存，但癌细胞不可避免地会产生抗性，这对长期使用PARP抑制剂构成了重要的障碍。例如，在接受基于铂的治疗治疗后，在患有BRCA1/2-突变的癌症患者中通常会鉴定出体细胞BRCA1/2恢复突变，从而导致HR能力恢复，从而赋予PARPI耐药性。因此，已经研究了PARPI与其他靶向疗法相结合的，以克服PARPI耐药性，增强PARPI效率，并使肿瘤敏感对PARP抑制。此外，现在正在积极进行多项临床试验，以评估PARPI与其他抗癌疗法的新型组合，以治疗parpi抗性癌症。在这篇综述中，我们强调了有或没有BRCA1/2缺陷的PARP抑制剂的作用机理，并提供了正在进行的PARPI临床试验的概述。我们还回顾了基于PARPI的组合策略和PARP抑制剂耐药性的当前进展。
RHOA/RHOB的高表达比与基底样乳腺肿瘤的迁移和侵入性特性有关
基底样乳腺癌是最具侵略性的癌症之一，仍然没有有效的靶向治疗方法。为了鉴定新的治疗靶标，我们在八个乳腺癌细胞系上进行了mRNA-SEQ。在基础样肿瘤中过表达的基因中，我们专注于RhoA和RhoB基因，该基因编码已知在肌动蛋白细胞骨架中起作用的小GTPases，从而允许细胞迁移。QRT-PCR和Western印迹用于表达研究。通过伤口愈合和Boyden Chambers分析分析了迁移和侵入性特性。通过荧光肌动蛋白标记评估应力纤维的形成。Rho siRNA，小型抑制剂Rhosin处理和BRCA1转染以研究RHO和BRCA1蛋白的作用。我们表明，RhoA的强烈表达和RHOB的低表达与乳腺癌的基础样亚型有关。降低RhoA表达可降低基底样细胞系的迁移和侵袭能力，同时降低RHOB表达增加了这些能力。Rhosin是RhoA的抑制剂，也可以减少基底样细胞系的迁移。RHO蛋白参与了应激纤维的形成，这是迁移细胞中发现的肌动蛋白细胞骨架的构象：RhoA表达的抑制降低了这些纤维的形成。这些结果表明，Rho蛋白是基底样和BRCA1突变乳腺癌的潜在治疗靶标，因为迁移和获得间充质特性是这些具有高转移性潜力的肿瘤的关键功能途径。brca1是一种基础样肿瘤中经常失活的基因，似乎在这些肿瘤中RhoA和RhoB的差异表达中起作用，因为在BRCA1突变的基底样细胞系中BRCA1表达的恢复RhoA的表达降低了RhoA的表达和RHOB的表达，并增加了迁移能力的表达。