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PO 潜在治疗 治疗策略 失活 BRCA1 或 BRCA2 的变异可能赋予对 PARP 抑制剂 36-53 或 ATR 抑制剂 54-55 的敏感性。据报道，对于具有种系或体细胞 BRCA1/2 突变 37,42,45,52-53 的患者以及铂类耐药或难治性疾病患者 36,41,48,51 ，PARP 抑制剂具有临床反应。在一项案例研究中，一名因治疗而患上神经内分泌前列腺癌且具有失活 BRCA2 重排的患者对 ATR 抑制剂 berzosertib 55 持续 20 个月的 CR。 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 56 、卵巢癌 57 和三阴性乳腺癌 (TNBC) 58 中 BRCA1/2 失活的临床前研究表明，ATR 治疗期间细胞活力降低，DNA 损伤增加，进一步支持了 BRCA2 缺陷细胞对 ATR 抑制剂的敏感性。针对使用新激素药物后病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者的 3 期 PROfound 研究表明，对于 BRCA1/2 或 ATM 患者，与医生选择的阿比特龙/泼尼松或恩杂鲁胺相比，使用奥拉帕尼可改善放射学 PFS
PARP 抑制剂用于治疗小细胞肺癌及其与现有治疗方法整合的潜力
PARP 是一个蛋白质家族，它协调各种细胞过程，在 DNA 修复和基因组完整性方面发挥着重要作用。PARP1 可激活碱基切除修复 (BER)，以响应 DNA 单链断裂 (SSB)，其中 PARP1 与 SSB 结合并促进 DNA 修复蛋白的募集。当 PARP1 功能受损时，BER 过程会停止，并且由于复制叉不稳定而导致双链断裂 (DSB) 发生 (18)。因此，缺乏同源重组 (HR) DSB 修复途径的恶性肿瘤容易受到 PARP 抑制。PARPi 首次被证明对 BRCA1/2 突变的卵巢癌有效，而这些卵巢癌缺乏 HR (19)。随后，PARPi 的临床疗效扩展到其他携带 BRCA1/2 突变的组织学（19-27），其中大多数 PARPi 获得 FDA 批准用于治疗 BRCA1/2 突变的卵巢癌和乳腺癌（表 1）（30-37）。
遗传癌的基因检测
Individual has a personal history of a Primary Solid Tumor cancer (excluding basal or squamous cell skin cancer) and at least one of the following: o A BRCA1/2 pathogenic variant was detected in tumor tissue o Tumor tissue testing demonstrated that the cancer was MSI-high or had immunohistochemical staining showing the absence of one or more mismatch repair proteins ( MLH1, MSH2, MSH6, or PMS2 ) o Individual has a Tyrer-Cuzick, BRCAPro, or Penn11 Score of 2.5% or greater for a BRCA1/2 pathogenic variant o Individual has a PREMM 5 , MMRpro, or MMRpredict Score of 2.5% or greater for having a Lynch syndrome gene mutation Individuals With No Personal History of a Primary Solid Tumor Cancer Genetic testing with a Multi-Gene hereditary cancer Panel or testing of BRCA1/2对于没有原发性实质性癌症病史（不包括基底或鳞状细胞皮肤癌）的个体，如果满足以下至少一个标准，则证明并且在医学上是必不可少的：
您的遗传学，每个人的健康
了解乳腺癌研究所的真正风险：埃克塞特大学（英国）的发现：研究人员发现，携带BRCA2和BRCA1基因变体的女性表现出乳腺癌风险的20％。这远低于以前的临床研究报告的高风险（60-80％）。如果一个人与该疾病近亲，风险将增加到24％（BRCA2）和45％（BRCA1）。该研究强调了在普通人群中进行研究以获得更准确的未来疾病风险的重要性。
exo1和DNA2介导的ssDNA间隙扩展对于ATR激活和维持BRCA1缺陷细胞的生存力至关重要。
抽象的DNA复制面临着源自内源性或E X强度来源的DNA病变的挑战，导致单链DNA（SSDNA）的积累，从而触发了Atr c Hec Kpoint响应的激活。为在存在受损的DNA的情况下完成基因组复制，细胞采用DNA损伤耐受机制，不仅在停滞的复制叉上运行，而且在ssDNA间隙下，源自病变下游DNA合成的SSDNA间隙。在这里，我们证明了人类细胞积累了复制后的ssDNA间隙。t hese间隙，由远程切除exo1和dna2引起了b y p rimpol谴责，并构成了与失速的叉子相比，ssDNA信号的主要起源是负责复制应力的ATR激活的主要起源。引人注目的是，当与BRCA1缺乏症结合使用时，EXO1或DNA2的丢失会导致合成致死性，但不能导致BR Ca2。他的现象与仅BRCA1仅有助于ssDNA间隙的扩展的观察结果一致。非常明显的是，BRCA1缺陷型细胞会上瘾Exo1，DNA2或BLM的Xpression。他对Br Ca1突变肿瘤的远距离切除术的依赖，从而阐明了这些癌症的潜在治疗靶标。
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已确定的可指导治疗选择的预后因素包括疾病分期、激素受体 (HR) 状态、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 受体状态以及乳腺癌易感基因 1 和 2 (BRCA1 和 BRCA2) 中是否存在种系突变。据估计，大约 70% 的乳腺癌患者患有 HR 阳性和 HER2 阴性疾病；15% 患有 HR 阴性和 HER2 阴性疾病（称为三阴性乳腺癌 [TNBC]）；15% 患有 HER2 阳性疾病（这一亚群超出了本文的讨论范围）。7,8 大约 5% 到 10% 的乳腺癌患者、9,10 以及大约 9% 到 18% 的 TNBC 患者患有 BRCA1 和 BRCA2 的种系突变。 11, 12 大多数 (70%) 携带生殖系 BRCA1 突变的患者患有 TNBC，而 BRCA2 突变乳腺癌更常与 HR 阳性疾病相关。3, 13 报告的 5 年生存率为 26%（所有转移性乳腺癌患者）14 和 12%（转移性 TNBC）。12
肿瘤新疗法时代年轻女性癌症治疗面临的挑战
近年来，鉴于新一代测序的商业化应用，患者护理发生了革命性的变化。该技术增强了日常实践中可操作突变的识别以及随后的组织不可知疗法处方。目前针对实体肿瘤的指南建议在晚期进展性疾病中使用基因组检测来确定潜在的治疗靶点，例如 BRCA1/2、BRAF V600E、神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 和 RET 融合和突变、PD-(L)1 表达、DNA 错配修复、微卫星不稳定性以及突变负荷。在乳腺癌中，BRCA1/2 中最常见的种系突变与 DNA 同源重组修复缺陷有关。因此，这些患者是使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂治疗的潜在候选人，因为 BRCA1/2 缺陷细胞对 PARP 抑制引起的毒性双链断裂积累、基因组不稳定性和合成致死性高度敏感 2 。此外，奥拉帕尼 (OlimpiAD) 和他拉唑帕尼 (EMBRACA) 试验表明，在晚期 HER2 阴性疾病患者中使用这些药物可显著延长无进展生存期 2,3 。此外，最近公布的 OlympiA 试验结果代表了在治愈意向环境中向个性化治疗迈出的第一步 4 。OlympiA 是一项新的 III 期试验，研究奥拉帕尼作为高危 HER2 阴性乳腺癌和种系 BRCA1/2 突变患者的辅助治疗。
Therapeutic opportunities for PLK1 inhibitors
Polo 样激酶 (PLK) 是真核生物有丝分裂进程的核心参与者。鉴于细胞周期进程与癌症发展之间的密切关系，PLK 和 PLK1 已被彻底研究，作为肿瘤学的生物标志物和潜在治疗靶点。PLK1 在不同类型的人类癌症中过表达的致癌特性归因于其在促进有丝分裂进入、着丝粒成熟、纺锤体组装和胞质分裂中的作用。虽然一些学术实验室和制药公司能够开发强效和选择性的 PLK1 抑制剂 (PLK1i) 用于临床前研究，但此类化合物尽管具有良好的药代动力学，但在临床试验中仅取得了有限的成功。尽管这可以归因于多种原因，但 PLK1 在正常细胞和癌细胞中的管家作用很可能是临床试验失败和因毒性问题退出的主要原因。因此，人们正在投入巨大努力，通过修改剂量方案将 PLK1i 定位于特定类型癌症的治疗中。在这篇小型综述中，我们重点关注 PLK1i 的两个潜在应用领域，这两个领域都有最近的证据支持：三阴性乳腺癌 (TNBC) 和 BRCA1 缺陷型癌症。一方面，我们回忆起几条强有力的证据表明 TNBC 是 PLK1 表达最高且对 PLK1i 敏感的癌症之一。这些发现令人鼓舞，因为 TNBC 患者可用的治疗选择有限，他们主要依赖于经典化疗。另一方面，我们讨论了最近的证据，揭示了 PLK1 抑制在 BRCA1 缺陷型癌细胞中诱导合成致死。 PLK1 和 BRCA1 之间这种以前未预见到的治疗联系很有前景，因为它为 PLK1i 定义了新的治疗机会，不仅针对乳腺癌（即 BRCA1 缺陷的 TNBC），也针对其他类型的 BRCA1 缺陷癌症，如胰腺癌和前列腺癌。
