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PARP 和 EZH2 的联合抑制用于癌症治疗
存在BRCA1/2突变或同源重组修复缺陷的肿瘤通过合成致死机制对PARP抑制剂敏感，目前临床上已有多种PARP抑制剂获批用于治疗卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌，但超过40%的BRCA1/2突变患者对PARP抑制剂不敏感，引起人们对PARP抑制剂耐药机制及增敏方案的关注。PARP抑制剂耐药与同源重组修复、DNA复制叉稳定性、PARylation及表观遗传修饰等有关，表观遗传学研究成为PARP抑制剂耐药研究的热点。EZH2作为组蛋白甲基化介导的重要表观遗传转录调控因子，通过DNA同源重组、DNA复制、翻译后修饰、肿瘤免疫等多方面与PARP发生相互作用。 EZH2 抑制剂刚刚从实验室转移到临床，但其在癌症治疗中的联合用药方案尚未得到充分探索。最近，基于 PROTAC 技术将 PARP 抑制剂与 EZH2 抑制剂相结合的革命性药物设计为解决 PARP 抑制剂耐药性提供了思路。本综述总结了 EZH2 与 PARP 之间的相互作用，提出了 EZH2 抑制剂潜在的 PARP 抑制剂增敏作用，并进一步讨论了 EZH2 抑制剂与 PARP 抑制剂联合用药的潜在受益人群。
DNA 损伤修复是胰腺癌的治疗目标：状态
摘要复杂的重排模式和有丝分裂错误是大多数胰腺导管腺癌 (PDAC) 的标志，尽管近年来治疗取得了一些进展，但该疾病的预后仍然不容乐观。DNA 双链断裂 (DSB) 最有可能引发基因组不稳定，而 DNA 损伤修复 (DDR) 途径对于在多种损伤类型之后维护基因组完整性至关重要。两种主要修复途径主导 DSB 修复以保护基因组完整性：非同源末端连接和同源重组 (HR)。在遗传性和散发性 PDAC 中，HR 缺陷以及其他 DDR 途径（如 BRCA1、BRCA2、ATM 和 PALB2）的改变都经常发生。胰腺癌的个性化治疗仍处于起步阶段，缺乏预测性生物标志物。 DDR 缺陷可能使 PDAC 容易受到潜在的新治疗干预的影响，这种干预会使 DNA 损伤负荷超过可容忍的阈值，例如由聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂诱导的损伤负荷。胰腺癌奥拉帕尼持续治疗 (POLO) 试验表明，在 PDAC 和种系 BRCA1/2 突变患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼作为维持治疗可改善铂类诱导化疗后的无进展生存期，这为该患者亚组带来显著改善结果的巨大希望。本综述总结了 DDR 与 PDAC 之间的关系、DNA 修复突变的普遍性和特征以及 PDAC 和 DNA 修复缺陷患者的临床管理选择。
FEN1 内切酶作为同源重组缺陷人类癌症的治疗靶点
癌症治疗的合成致死策略利用癌症特异性基因缺陷来识别对肿瘤细胞存活至关重要的靶点。本文我们表明，RAD27/FEN1 编码瓣状内切酶 1 (FEN1)，这是一种在 DNA 复制和修复中发挥作用的结构特异性核酸酶，与酿酒酵母基因组不稳定性基因具有最多的合成致死相互作用，是基于抑制剂的方法杀死同源重组 (HR) 缺陷癌症的可用药物靶点。研究表明，小分子 FEN1 抑制剂和 FEN1 小干扰 RNA (siRNA) 可选择性杀死 BRCA1 和 BRCA2 缺陷的人类细胞系，从而证实了 HR 缺陷癌症容易受到 FEN1 缺失的影响。此外，在小鼠中重现了对 FEN1 抑制的不同敏感性，小分子 FEN1 抑制剂降低了药物敏感但无耐药性癌细胞系中形成的肿瘤的生长。FEN1 抑制在敏感和耐药细胞系中均诱导了 DNA 损伤反应；然而，即使去除抑制剂，敏感细胞系也无法恢复和复制 DNA。尽管 FEN1 抑制在敏感细胞中将 caspase 激活到更高水平，但这种凋亡反应发生在 p53 缺陷细胞中，而泛 caspase 抑制剂无法阻断细胞杀伤。这些结果表明，FEN1 抑制剂具有治疗靶向 HR 缺陷癌症的潜力，例如由 BRCA1 和 BRCA2 突变和其他遗传缺陷引起的癌症。
小分子抑制剂、生物制剂和免疫疗法
BROCADE 试验表明，PARP 抑制剂维利帕尼与化疗联合使用对携带种系（遗传性）BRCA1/2 突变（gBRCA1/2）的局部晚期乳腺癌患者有效，中位无进展生存期（临床成功的统计指标）延长了近三个月（7.0 个月 vs. 4.2 个月）。EMBRACA 试验同样表明，与标准治疗相比，另一种 PARP 抑制剂塔拉佐帕尼对携带 gBRCA1/2 突变的肿瘤具有临床疗效（8.6 个月 vs. 5.6 个月）。OlympiAD 试验表明奥拉帕尼具有临床疗效。
插入 S3 HPV31 亚系图 h
补充图 S3。对照组、癌前病变和癌症中 DNA 修复基因表达的分析。这些箱线图表示与其组织学类别相对应的 DNA 修复基因的表达水平。基因表达显示在 y 轴上，而组织学类型显示在 x 轴上。与对照组相比，癌症和癌前病变中 BRCA1 和 BRCA2 的表达增加。与癌前病变和对照组相比，癌症中 PALB2 和 RAD51 的表达增加。*** 表示 p < 0.001 的显著性，** 表示 p < 0.01 的显著性，* 表示 p < 0.05 的显著性。
策略编号：AHS - M2032 - 全基因组和整个外显子组测序先验的策略名称和编号，如适用：
AR Androgen receptor ASD Autism spectrum disorder ATN1 Atrophin 1 ATP7B ATPase copper transporting beta ATXN1 Ataxin 1 ATXN10 Ataxin 10 ATXN2 Ataxin 2 ATXN3 Ataxin 3 ATXN7 Ataxin 7 ATXN8OS Ataxin 8 opposite strand lncRNA AXL AXL receptor tyrosine kinase BMPR1A Bone morphogenetic protein receptor type 1A BRCA1 BRCA1 DNA repair associated BRCA2 BRCA2 DNA repair associated BTD Biotinidase C9orf72 C9orf72-SMCR8 complex subunit CA Congenital anomalies CACNA1A Calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A CACNA1S Calcium voltage-gated channel subunit alpha1 S CCDC141 Coiled-coil domain containing 141 CCDC88C围绕包含88C CDON细胞粘附的盘绕螺旋域；致癌基因调节的CES临床外显子组测序CFES临床聚焦的外显子组测序CGC ABGC董事会认证的遗传顾问CHD7 CHD7染色体蛋白酶DNA结合蛋白7 CLIA '88 CLIA '88临床实验室改善改善1988年CMA染色体染色体的临床实验室改进预定量 binding protein COL3A1 Collagen type III alpha 1 chain CSTB Cystatin B DCAF17 DDB1 and CUL4 associated factor 17 DCC DCC netrin 1 receptor DD Developmental delay DIP2B Disco interacting protein 2 homolog B DMPK DM1 protein kinase DMXL2 Dmx like 2 DNA Deoxyribonucleic acid DSC2 Desmocollin 2 DSG2 Desmoglein 2
肿瘤学 - TALZENNA先验授权政策
（Olaparib片剂）是此设置（类别1）中的另一种“首选方案”。有一个脚注指出，对于BRCA 1/2突变的人，可以考虑使用PARP抑制剂，但是，可用证据表明，如果较早使用，则更有效。talzenna作为复发，不可切除或IV期HER2阳性疾病的单一药物，其BRCA1/2突变为第四线治疗及以后（2A类）。指南指出，尽管Talzenna和Lynparza是FDA批准用于HER2阴性疾病，但NCCN面板支持这些药物在与种系BRCA1/2突变相关的任何亚型中使用这些药物。对于具有生殖线BRCA 1/2突变的三重阴性乳腺癌，TALZENNA和LYNPARZA在一线环境中被列为“首选方案”，用于具有程序性细胞死亡配体1合并阳性分数（PD-L1 CPS）<10（类别1）的患者，以及在第二线环境（类别1）。•前列腺癌：NCCN指南（版本1.2025 - 2024年12月4日）建议Talzenna + Xtandi用于HRR突变（类别1）在MCRPC的一线环境中“在某些情况下有用”。对于先前的新型激素疗法和先前没有多西他赛治疗的患者，建议将talzenna + Xtandi用于HRR突变（2B类）“在某些情况下有用”。对于先前进行多西他赛治疗并且没有先前的新型激素治疗的患者，建议将Talzenna + Xtandi用于HRR突变（2A类）“在某些情况下有用”。P Olicy S Tatement建议先验授权以进行塔尔森纳的处方福利覆盖范围。在下面指出的持续时间内提供了所有批准。
FEP 医疗政策手册
2.04.02 - 遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征和其他高危癌症的种系基因检测（BRCA1、BRCA2、PALB2） 2.04.08 - 林奇综合征和其他遗传性结肠癌综合征的基因检测 2.04.101 - 李-法美尼综合征的基因检测 2.04.111 - 前列腺癌管理的基因表达分析和蛋白质生物标志物 2.04.115 - 用于选择靶向癌症疗法的综合基因组分析 2.04.141 - 用于癌症管理的循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞（液体活检） 2.04.151 - 乳腺癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（BRCA1、BRCA2、PIK3CA、Ki- 67、RET、 2.04.157 - 免疫检查点抑制剂治疗的体细胞生物标志物检测（BRAF、MSI/MMR、PD-L1、TMB） 2.04.33 - 用于前列腺癌诊断和癌症风险评估的基因和蛋白质生物标志物 2.04.45 - 非小细胞肺癌靶向治疗的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（EGFR、ALK、BRAF、ROS1、RET、MET、KRAS） 2.04.53 - 转移性结直肠癌靶向治疗的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（KRAS、NRAS、BRAF 和 HER2） 2.04.77 - 体细胞基因检测以选择黑色素瘤或神经胶质瘤患者进行靶向治疗（BRAF） 2.04.88 - PTEN 基因检测错构瘤综合征 2.04.93 - 使用下一代测序的遗传癌症易感性面板 5.01.122- Vitgrakvi (Iarotrectinib) 5.21.134- Rozlytrek (entrectiinib)