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脑肿瘤的基因组医学
随着 DNA 测序的发展和分子靶向药物的开发等基因组医学技术的快速进步，精准癌症医学时代已经开始。2019 年，日本建立了全国性的基因组医学系统，癌症基因组合测序开始被纳入国民健康保险。然而，脑肿瘤患者并没有从基因组医学中获益太多，尽管神经胶质瘤含有许多潜在的分子靶点，例如 EGFR、IDH1/2、BRAF 和组蛋白 H3K27 的改变。针对这些分子的靶向疗法目前正在热烈开发中；然而，这种尝试尚未取得显著的成功。到目前为止，只有有限数量的针对脑肿瘤的靶向药物可用，例如免疫检查点、神经营养酪氨酸受体激酶 (NTRK) 和布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，并且仅在有限的情况下使用。治疗脑肿瘤的药物研发仍面临诸多障碍，包括由于发病率较低而难以开展临床试验，以及药物难以通过血脑屏障 (BBB)。此外，脑肿瘤也存在许多癌症的普遍问题，例如肿瘤异质性。我们希望克服这些问题可以让精准基因组医学为恶性胶质瘤等脑肿瘤患者带来更多益处。此外，仔细考虑伦理、法律和社会问题 (ELSI) 也很重要，因为这对于与患者保持良好关系必不可少，而这正是基因组医学推广的关键之一。
生物多样性热点地区的环境 DNA 生物监测
Barnes, MA, & Turner, CR (2016)。环境 DNA 生态学及其对保护遗传学的影响。保护遗传学，17 (1)，1-17。Belle, CC、Stoeckle, BC 和 Geist, J. (2019)。水生保护中淡水环境 DNA 研究的分类和地理代表性。水生保护：海洋和淡水生态系统，29 (11)，1996-2009。Berry, O.、Jarman, S.、Bissett, A.、Hope, M.、Paeper, C.、Bessey, C.、Schwartz, MK、Hale, J. 和 Bunce, M. (2021)。使环境 DNA (eDNA) 生物多样性记录在全球范围内可访问。环境 DNA，3 (4)，699-705。 Blackman, RC、Ho, H.-C.、Walser, J.-C. 和 Altermatt, F. (2022)。利用环境 DNA 揭示河流集水区多营养生物多样性和食物网特征的时空模式。《通讯生物学》，5 (1)，259。Bruton, M.、Merron, G. 和 Skelton, P. (2018)。《博茨瓦纳奥卡万戈三角洲和乔贝河的鱼类》（第 120 页）。Struik Nature Publishers。Callahan, BJ、McMurdie, PJ 和 Holmes, SP (2017)。在标记基因数据分析中，精确序列变体应取代操作分类单位。《ISME 杂志》，11 (12)，2639–2643。 Carraro, L., Mächler, E., Wüthrich, R., & Altermatt, F. (2020). 环境 DNA 允许在淡水生态系统中提升生物多样性的空间模式。《自然通讯》, 11 (1), 3585. Cilleros, K., Valentini, A., Allard, L., Dejean, T., Etienne, R., Grenouillet, G., Iribar, A., Taberlet, P., Vigouroux, R., & Brosse, S. (2019). 解锁
Zanubrutinib单药治疗，用于治疗幼稚的慢性淋巴细胞性白血病和17p缺失
，其肿瘤的缺失17p13.1 [del（17p）]的预后不佳，对标准化学化学免疫疗法的反应较差。Zanubrutinib是一种选择性的下一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂。我们评估了Zanubruti-Nib 160 mg的安全性和功效，每天两次在未接受的DEL（17p）疾病的患者中，该患者参加了III III SECOIA试验的专用，非随机组（ARM C）。总共招募了109例患者（中位年龄，70岁；范围为42-86），并招募了中央确认的DEL（17p）。中位数为18.2个月（范围为5.0–26.3）后，有7名患者因进行性疾病而停止研究治疗，四例由于不良事件而导致的研究，另一项是由于撤回同意而导致的。总体反应率为94.5％，有3.7％的患者在有或没有不完全血液恢复的情况下获得完全反应。估计的18个月无进展生存率为88.6％（95％CI：79.0–94.0），估计的18个月总生存率为95.1％（95％CI：88.4-98.0）。最常见的全级不良事件包括挫伤（20.2％），上呼吸道感染（19.3％），新肌肉/中性粒细胞计数降低（17.4％）和腹泻（16.5％）。≥3级不良事件发生在53例患者（48.6％），最常见的是神经肌（12.9％）和肺炎（3.7％）。报告了三名患者（2.8％）的房颤发生不良事件。该试验被注册为临床。Zanubrutinib具有活性，并且在此前未经治疗的DEL（17p）慢性淋巴细胞性白血病/小型淋巴细胞淋巴瘤的大型，前瞻性地招募的治疗队列中均具有良好的影响。
附件一 产品特性概述
该药品需要接受额外监测。这将可以快速识别新的安全信息。请医疗保健专业人员报告任何疑似不良反应。请参阅第 4.8 节了解如何报告不良反应。 1. 药品名称 Jaypirca 50 mg 薄膜包衣片 Jaypirca 100 mg 薄膜包衣片 2. 定性和定量组成 Jaypirca 50 mg 薄膜包衣片 每片薄膜包衣片含 50 mg 吡托替尼。 已知作用的辅料 每片薄膜包衣片含有 38 mg 乳糖（一水合物）。 Jaypirca 100 mg 薄膜包衣片 每片薄膜包衣片含有 100 mg 吡托替尼。 已知作用的辅料 每片薄膜包衣片含有 77 mg 乳糖（一水合物）。有关辅料的完整列表，请参阅第 6.1 节。 3. 药物形式 薄膜包衣片（片剂）。 Jaypirca 50 mg 薄膜包衣片 蓝色，9 x 9 毫米，弧三角形片剂，一面压印“Lilly 50”，另一面压印“6902”。 Jaypirca 100 mg 薄膜包衣片 蓝色，10 毫米，圆形片剂，一面压印“Lilly 100”，另一面压印“7026”。 4. 临床特点 4.1 治疗指征 Jaypirca 作为单一疗法适用于治疗既往接受过布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 成年患者。 4.2 用法和用量 Jaypirca 治疗应由有抗癌疗法使用经验的医生开始和监督。
zanubrutinib：过去，现在和未来
近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在治疗B细胞恶性肿瘤患者方面已取得了显着进步。Ibrutinib was the fi rst BTK inhibitor to be approved, and it changed the standard-of-care treatment for diseases such as chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, and Waldenström macroglobulinemia, improving ef fi cacy outcomes and safety compared to chemotherapy.在本文中，我们回顾了Zanubrutinib（下一代BTK抑制剂）从分子设计到与患者相关的结果的发展。我们通过提供对BTK发现的见解以及缺乏这种激酶的患者的生理，遗传和分子表征以及在化学免疫疗法时代的短暂治疗景观的生理，遗传和分子表征。zanubrutinib最初是通过应用结构 - 活动策略来增强特异性峰以及酶促和药代动力学特性而开发的。临床前研究证实了Zanubrutinib与Ibrutinib相比，Zanubrutinib的更高特异性和更好的生物利用度，后者支持人类临床试验的启动。初步临床结果表明，B细胞恶性肿瘤的活性以及改进的安全性，以及临床前研究中描述的脱靶效应较少。Zanubrutinib的临床计划从那以后，随着各种血液综合疾病的持续研究，并与许多其他疗法结合使用。Zanubrutinib目前已被批准用于多个国家 /地区的各种B细胞恶性肿瘤。这个故事强调了从长凳到床边的多学科合作研究的重要性，并提供了一个示例，说明了如何确定改进的治疗方案应始终与患者护理平行的承诺。
权力下放优先计划 从 David Redgewell 到 ...
致市议员 Richard Clewer - 市议会领袖 问题 (P25-01) 序言 西南交通网络和铁路未来 我们欢迎威塞克斯市长联合管理局的成立。我们对西南地区公共交通网络的供给感到担忧。特别是如果伯恩茅斯普尔和克赖斯特彻奇自治市议会和斯温顿自治市议会不加入的话。 为了让市长有效地控制该地区的公共汽车和铁路服务。当局需要遵守规划和控制当地的铁路服务，如布里斯托尔圣殿草地站到凯恩舍姆、奥德菲尔德公园、巴斯温泉、弗雷什福德、埃文克利夫、埃文河畔布拉德福德、特罗布里奇、韦斯特伯里、迪尔顿马什、沃明斯特、索尔兹伯里。 当地地铁西线网络。布里斯托尔圣殿草地站到凯恩舍姆、奥德菲尔德公园、巴斯温泉、科舍姆新站、奇彭纳姆、皇家沃顿巴塞特、斯温顿、牛津。火车服务布里斯托尔 Temple Meads、巴斯温泉/斯温顿至奇彭纳姆、梅尔克舍姆、特罗布里奇、韦斯特伯里、弗罗姆、布鲁顿、卡斯尔卡里、约维尔彭米尔站、索恩福德、耶特敏斯特、切特诺尔、梅登牛顿、多切斯特西、阿普韦和韦茅斯线埃克塞特圣戴维斯、蒂弗顿惠灵顿、汤顿、卡斯尔卡里、弗罗姆、韦斯特伯里、皮尤西、贝德温、纽伯里、雷丁铁路路线。当地服务以及整个地区的巴士和长途汽车服务。例如斯温顿皮尤西索尔兹伯里巴士走廊。或巴斯温泉巴士和长途汽车站至埃文河畔布拉德福德、特罗布里奇韦斯特伯里、沃明斯特、索尔兹伯里。索尔兹伯里至林伍德和伯恩茅斯。或新伯明翰 Digberth 长途汽车站、切尔滕纳姆温泉、阿尔勒法院换乘长途汽车站/或皇家井巴士
共价药物发现的进展
共价药物包含一个弱反应性官能团，该官能团与蛋白质靶标形成共价键，从而赋予除药物结合所涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力 1 。从历史上看，对这些反应性分子干扰生物测定和潜在缺乏选择性的担忧常常阻碍进一步研究 2,3 。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们结合活性位点来抑制酶活性 4 。这些药物通常模拟底物过渡态，以实现对催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里，共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣，并且共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯 2,5 。共价药物的长时间靶标参与可以提供独特的药效动力学特征和卓越的效力 6 。尽管对反应性的担忧，共价性的潜在益处激发了药物化学家探索共价药物领域。在许多情况下，反应性、选择性和效力之间的妥协产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键例子（图 1 和表 1）包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca)，2020 年的销售总额分别为 84.3 亿美元和 43.3 亿美元 7,8 。此外，通过共价修饰实现的强效抑制使得能够靶向传统上“无法用药”的蛋白质，例如 sotorasib (Amgen) 的批准，它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂，KRAS 是一种 GTPase，数十年的药物研发努力都未能成功 9,10（图 1）。
圣吉纳维芙天主教堂 1225 Bethlehem Pike
安迪、布雷隆·弗莱明·班克斯、乔·巴拉塔、詹·拜尔、比利·比尔格、大卫·布拉德利、吉恩·巴西、波琳·巴西、伊丽莎白·布佐佐斯基、杰克·伯克、詹姆斯·伯克、瑞安·伯克、佩内洛普·卡特、玛丽·克里斯蒂、芭芭拉·科勒、查尔斯·康罗伊、迪肯·迈克尔·康罗伊、科琳·怀特·库尼、南希·达西、雪莉·迪兹、蕾妮·德库托斯基、加里·德尔·佐托、科琳·德什、玛丽·杜纳、哈利和琼·法塞特、克里斯蒂娜·芬利、大卫·弗莱明三世、迪·弗莱明、安吉·甘皮科、加里和林恩·格博、艾达·格林菲尔德、安妮·格罗根、爱德华·格罗根、本·哈斯、帕特里夏·汉肖、珍妮特·哈里森、斯科特·海默、丹·霍勒兰二世、黛比·霍尔茨、爱德华·胡德、弗兰克·胡德、比尔·霍普金斯、波尼·霍普金斯、格洛丽亚休恩克、乔安妮、唐娜·约翰逊、劳拉·约翰逊、弗兰克·凯恩、贝蒂·基利、大卫·科珀、杰西卡·库里、艾琳·库科达、蒂姆·库科达、迪克·库斯汀、约翰·雷斯、劳雷尔·洛根、凯西和达拉斯·卢茨、布莱恩·麦克班、巴里·麦考尔、特洛伊·麦克罗里、布莱恩·麦格林、吉姆·麦克劳林、凯莉·麦克劳林、朗达·麦克劳林、莎伦迈耶斯,洛里·米勒,安·蒙奇克,阿莉娅·纳什,安德里亚·尼禄,艾琳·麦克拉弗蒂·奥尼尔,希瑟·帕斯蒂,路易莎·佩里科内,贾妮丝·彭兹沃特,约苏·皮内达,凯伦·普卢德,芭芭拉·波特,戴夫·兰金,詹姆斯·鲁杰斯,安·萨博,理查德·萨拉蒂诺,罗莎莉·萨拉蒂诺,肯·修罗,朱莉娅·布鲁顿·谢泼德,安·雪莉，伊冯Sherry、Bill 和 Theresa Sherwin、Richard Springer、Janet Townsend、Jack Turner、Hank Upright、Virginia、Mary Walsh、Merwyn Walther、Paula Watson、Amy Wilkinson、Bob Witt、Carol Witt、Jennifer Yeager
使用 Emavusertib 靶向治疗对 PI3K 和 BTK 抑制剂具有继发性耐药性的淋巴瘤模型中的 IRAK4
摘要：磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 和布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂是治疗惰性 B 细胞淋巴瘤患者的公认选择。然而，小分子作为单一药物在诱导完全缓解方面效果有限，大多数患者仅获得部分缓解，这表明需要联合治疗。IRAK4 是 Toll 样受体信号 (TLR) 下游的蛋白激酶，是血液和实体肿瘤恶性肿瘤中继发性肿瘤 ◦ 耐药性的驱动途径。 IRAK4 在 TLR 和 IL-1 受体 (IL-1R) 刺激下被激活，并通过衔接蛋白 MYD88 启动信号级联，诱导由转录因子 NF- κ B 介导的细胞因子和生存因子表达。MYD88-L265P 编码突变发生在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和少数边缘区淋巴瘤 (MZL) 中。IRAK4 抑制剂 emavusertib (CA-4948) 在淋巴瘤和白血病患者中显示出早期安全性和临床活性。在这项临床前研究中，我们评估了 emavusertib 在 MZL 中的有效性，包括单一药物和与靶向药物联合使用，特别关注其克服对 BTK 和 PI3K 抑制剂的耐药性的能力。我们发现，真正的 MZL 细胞系中存在 MYD88 L265P 突变会导致 IRAK4 抑制剂 emavusertib 单药治疗敏感。基于 Emavusertib 的组合提高了 MZL 细胞对 BTK 和 PI3K 抑制剂的敏感性，包括对这些药物具有继发性耐药性的细胞。Emavusertib 通过抑制 NF- κ B 信号传导和诱导细胞凋亡发挥其活性。考虑到临床试验的早期安全性数据，我们的研究将 IRAK4 抑制剂 emavusertib 确定为一种新型化合物，可在试验中探索用于 MYD88 突变惰性 B 细胞淋巴瘤患者的单药治疗以及与 BTK 或 PI3K 抑制剂联合治疗，用于未选择的患者群体。
红斑狼疮低级疾病的分子特征
摘要 目的 揭示低疾病活动度 (LDA) 和缓解期与活动性系统性红斑狼疮 (SLE) 之间的生物学环境。方法 我们确定了 PRECISESADS 项目 (NTC02890121) 中 SLE 患者的差异表达通路 (DEP)，并将患者分层为满足和不满足以下标准的患者：(1) 狼疮 LDA 状态 (LLDAS)、(2) SLE 缓解期的缓解定义和 (3) 不包括缓解期的 LLDAS。结果 我们分析了 321 名患者的数据；40.8% 处于 LLDAS，17.4% 处于 DORIS 缓解期。排除缓解期患者后，28.3% 处于 LLDAS。总体而言，LLDAS 患者和非 LLDAS 患者的 604 条通路存在显著差异，错误发现率校正后的 p (q)<0.05，稳健效应大小 (dr)≥0.36。因此，DORIS 缓解者和非缓解者之间的 288 条通路存在显著差异（q<0.05 和 dr≥0.36）。DEP 产生了不同的分子簇，其特征是血清学、肌肉骨骼和肾脏活动的差异。部分重叠样本的分析表明，LLDAS 和 DORIS 缓解之间没有 DEP。揭示了药物再利用治疗 SLE 的潜力，以及活动性 SLE 的重要途径，这些途径的调节可能有助于实现 LLDAS/缓解，包括 toll 样受体 (TLR) 级联、Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 活性、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 相关抑制信号传导，以及核苷酸结合寡聚化结构域富含亮氨酸重复序列蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体通路。结论我们首次证明了区分 LLDAS/缓解和活动性 SLE 的分子信号通路。 LLDAS/缓解与 SLE 发病机制和特定临床表现相关的生物过程逆转有关。与 LLDAS 相比，DEP 按缓解聚类更能对患者进行分组，证实缓解是 SLE 的最终治疗目标；然而，两种状态之间缺乏实质性的通路差异，从生物学角度来看 LLDAS 是一个可接受的目标。