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World File Search SystemC9orf72
针对 C9ORF72 中致病性正义重复 RNA 的反义寡核苷酸可抑制与 ALS/FTD 有关的反义依赖性二肽重复蛋白的产生
C9ORF72 基因内含子 1 中的六个核苷酸重复扩增是影响肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆症患者的最常见的基因突变。重复扩增的双向转录会产生正义和反义重复 RNA，这些 RNA 随后可以在所有阅读框架中翻译，从而产生具有独特末端的六种不同的二肽重复 (DPR) 蛋白。这些蛋白质在 C9ORF72 重复扩增中的准确翻译起始位点仍然难以捉摸。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑和空间阻断反义寡核苷酸 (ASO) 研究反义重复 RNA 中的不同 AUG 密码子对 C9ORF72 扩增载体运动神经元和淋巴母细胞中 DPR 蛋白、poly(GP) 和 poly(PR) 产生的贡献。然后，我们利用针对 C9ORF72 正义重复 RNA 的 ASO 来检查正义或反义 RNA 是否是 poly(GP) 蛋白的主要来源 - 这个问题存在相互矛盾的证据。我们发现这些 ASO 减少了预期的正义 RNA 靶标，但也减少了反义 RNA，从而阻止了 poly(PR) 的产生。我们的数据强调了反义 CCCCGG 重复扩增之前的序列对于反义 DPR 蛋白合成的重要性，并支持使用正义 C9ORF72 ASO 来防止正义和反义依赖性 DPR 蛋白在 C9ORF72 ALS/FTD 中的积累。
创伤引起的急性肾脏损伤的进步
内含子GGGGCC（G 4 C 2）在人C 9 ORF 72基因内的六核苷酸重复膨胀是家族性肌营养性侧面硬化症（ALS）和额叶临时痴呆（FTD）（FTD）的最常见原因（C 9 Als/FTD）。重复相关的非aug（RAN）翻译反复含量C 9 ORF 72 RNA导致神经毒性二肽重复蛋白（DPRS）的产生。在这里，我们开发了一个高通量药物筛选，用于鉴定DPR水平的正和负调节剂。我们发现HSP 90抑制剂Geldanamycin和醛固酮拮抗剂螺内乳酮通过分别通过蛋白酶体和自噬途径促进蛋白质降解，从而降低了DPR水平。令人惊讶的是，营地升高化合物增强蛋白激酶A（PKA）活性提高了DPR水平。 通过药理学和遗传方法抑制PKA活性，在C 9 ALS/FTD的果蝇模型中，细胞中的DPR水平降低并挽救了病理表型。 此外，敲低DPR的PKA催化亚基与降低的翻译效率相关，而PKA抑制剂H 89降低了C 9 ALS/FTD患者衍生的IPSC运动神经元的内源性DPR水平。 一起，我们的结果表明，在C 9 ALS/FTD中调节DPR水平的新途径。令人惊讶的是，营地升高化合物增强蛋白激酶A（PKA）活性提高了DPR水平。通过药理学和遗传方法抑制PKA活性，在C 9 ALS/FTD的果蝇模型中，细胞中的DPR水平降低并挽救了病理表型。此外，敲低DPR的PKA催化亚基与降低的翻译效率相关，而PKA抑制剂H 89降低了C 9 ALS/FTD患者衍生的IPSC运动神经元的内源性DPR水平。一起，我们的结果表明，在C 9 ALS/FTD中调节DPR水平的新途径。
CRISPR/CAS9介导的ALS/FTD的切除 - 引起C9orf72中六核苷酸重复扩张，从而在体内营救了主要的疾病机制和体外
C9ORF72基因中的GGGGCC 24+六核苷酸重复膨胀（HRE）是肌萎缩性侧向硬化症（ALS）和额颞痴呆（FTD）最常见的遗传学原因（ALS），致命的神经退行性疾病，没有治疗或不接受疾病的疾病疾病的疾病降低或不得已。神经元死亡的机械基础包括C9orf72单倍依耐酸，核中RNA结合蛋白的隔离以及二肽重复蛋白的产生。在这里，我们使用了腺相关的病毒载体系统来提供CRISPR/CAS9基因编辑机构，以实现从C9ORF72基因组基因座中移除HRE。我们证明了三种含有膨胀的小鼠模型（500 - 600重复）以及患者来源的IPSC运动神经元和脑类动物（450重复）的三种小鼠模型（450个重复）中HRE的成功切除。这导致了RNA焦点，多二肽和单倍耐酸的降低，这是C9-ALS/FTD的主要标志，这使得这是这些疾病的有前途的治疗方法。
肌萎缩性横向硬化症中的多面基因 -
Building on the fi rst Volume of Multifaceted Genes in Amyotrophic Lateral Sclerosis- Frontotemporal Dementia, this new Research Topic includes papers focusing on the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) in European ancestry populations, the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion mutation.Broce等。通过鉴定出与C9ORF72相似的区域共表达模式的基因，探索了ALS-FTD光谱中共有遗传风险的神经解剖学基础。旨在阐明为什么某些大脑区域易受C9ORF72连接的ALS -FTD中神经退行性的影响，作者发现了C9ORF72相关的基因网络，该网络也跟踪了C9ORF72重复扩张载体中的皮质厚度。最后，他们表明该网络富含脑细胞群体和已知在ALS-FTD中有选择性易受伤害的区域，并研究了所涉及的分子途径。另一个有趣的方面涉及c9orf72 Als-ftd中的中间长度重复等位基因。它们的精确作用仍然未知，但是这些等位基因比重复扩展要频繁得多。因此，如果他们构成疾病风险，那么ALS患者的显着比例可能会受益于针对C9ORF72重复扩张的发育治疗方法。在芬兰人口中，Kaivola等人。识别一个单倍型，其中包含一个中等长度等位基因的子集，从而增加了ALS的风险。作者还在Finngen Biobank队列中表明，这种单倍型会降低80岁以后的生存，这可能对ALS-FTD以外的其他神经退行性疾病有影响。该研究主题还集中于其他造成疾病的遗传基因座。特别是Miura等人的研究。报告了携带p的ALS-FTD的零星案例。 VCP基因中的ARG89TRP错义变体。VCP遗传变异物被预测会改变这种氨基酸残基，以前已经在被诊断为FTD-DISTAL肌病的患者中发现，并且使用ALS，进一步证明该基因可以引起表型多效性。这强调了在ALS和FTD患者中研究VCP遗传变异的重要性，即使在没有这些疾病家族史的患者中。
2024 Annual NEALS Meeting における OBP-601 の C9-ALS ...
“鉴于TPN-101对神经退行性和神经炎症的关键生物标志物的影响，包括NFL和IL-6，以及疾病进展和呼吸功能的临床结局测量值对C9ORF72相关ALS患者，我们非常高兴这些数据在Neals中接受。基于这些有希望的结果，我们将TPN-101推进了3阶段的注册研究，以治疗C9ORF72相关的ALS，同时也继续开发用于其他神经退行性疾病的TPN-101。 “
1个转座子以呈现相位的结果...
圣地亚哥，加利福尼亚州，2024年12月3日 - 一家生物技术公司Transposon Therapeutics开发了一个新颖的口服，口服治疗的平台，用于治疗神经退行性疾病和与衰老有关的疾病，包括阿尔茨海默氏病，包括阿尔茨海默氏病，包括其TPN-101 In amys and and and and the and and tpn and and and the and and and the and and and and and and scrip的结果（与六核苷酸重复膨胀有关的额颞痴呆（FTD）（C9ORF72基因（C9ORF72相关的ALS/FTD））将在第35届ALS/MND国际研讨会上介绍。研讨会将于2024年12月6日至8日在加拿大蒙特利尔举行。
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额颞痴呆是一种异质性神经退行性疾病，其特征是额叶和颞叶中的神经元丧失。尽管在理解哪些基因与额颞痴呆的病因相关的过程中取得了进展，但这些基因突变如何导致特定皮质区域的细胞损失的生物学基础尚不清楚。在这项工作中，我们合并了来自艾伦脑科学研究所的16个772基因的基因表达数据，并在遗传型额叶痴呆型起始研究中获得了Symp-Tomatic C9orf72，GRN和MAPT突变载体中灰质萎缩的脑图。在C9orf72，GRN和MAPT表达之间以及各个遗传群中的萎缩模式之间没有看到任何signi-ni-firstossion。调整了空间自相关后，1000至5000个基因在每个遗传组中的萎缩模式存在负或正相关，其中最显着相关的基因为TREM2，SSBP3和GPR158（C9orf72，GRN和MAPT和MAPT和MAPT中的MAPT，MXRA和LPA（C9ORF）和LPA（C9orf72中的负相关）（分别为c9orf72），mxra8和lpa（C9OR）（C9） 分别）。过分代表分析确定了与线粒体功能所涉及的基因的负相关性，以及与每个遗传组中血管和神经胶质细胞功能的基因的阳性关联。一组423和700个基因在所有三个地图中均与萎缩模式分别显示出显着的阳性和阴性关联。在富含皮质区域的表达增加的基因富含神经元和小胶质细胞基因，而在萎缩区域中表达增加的基因富含星形胶质细胞和内皮细胞基因。我们的分析表明，这些细胞类型在额颞痴呆中的神经退行性发作中可能比以前假定的神经退行性发作更为活跃，并且对于正相关的细胞标记基因，可能通过神经毒性星形胶质细胞的出现和血液 - 脑障碍物的变化而有可能出现。
（NEALS）会议。混合会议...
加利福尼亚州圣地亚哥，2024 年 10 月 9 日 — Transposon Therapeutics 是一家生物技术公司，正在开发一种新型口服疗法平台，用于治疗包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病和衰老相关疾病。该公司今天宣布，其对 TPN-101 治疗与 C9orf72 基因六核苷酸重复扩增相关的肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和/或额颞叶痴呆 (FTD) 患者的 2 期研究结果 (C9orf72 相关 ALS/FTD) 已被接受在 2024 年东北肌萎缩侧索硬化症联盟 (NEALS) 年度会议上进行口头和海报展示。混合会议将于 2024 年 10 月 21 日至 24 日在佛罗里达州克利尔沃特以线上方式举行。
降低了引起肌萎缩性横向硬化症的基因变异的渗透率
抽象的背景肌萎缩性横向硬化症在病因和遗传学上与额颞痴呆症重叠，并以家族性和明显零星的形式发生。最常见的基因是C9orf72，SOD1，TARDBP和FUS。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。 目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。 使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。 来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。 C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。
1个转座子宣布了第2阶段的最终结果...
SAN DIEGO, California, July 24, 2024 – Transposon Therapeutics, a biotechnology company developing a platform of novel, orally administered therapies for the treatment of neurodegenerative and aging-related diseases, including Alzheimer's disease, today announced final results from its Phase 2 study of TPN-101 in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and/or与C9ORF72基因（C9ORF72相关的ALS/FTD）中六核苷酸重复扩张有关的额颞痴呆（FTD）。这项研究的最终结果证实了TPN-101的出色安全性，并显示出对这些疾病患者的疾病调整作用的临床迹象，这些疾病与先前报道的进行性上核瘫痪（PSP）患者的安全性和治疗活性保持一致。这些发现与TPN-101通过阻止Line-1的活性来减少神经炎症和神经退行性，这是一种人类特异性的逆转转座子，在许多神经退行性疾病和衰老中不再充分抑制。