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综述：额颞叶变性的临床、遗传和病理方面的最新进展
FTD 的估计患病率为 15-22/100 000，人口研究表明男女患病率相等 [3]。临床上，FTD 患者可表现为三种典型临床综合征之一：行为变异型 FTD (bvFTD) 和两种语言变异型、语义性痴呆和进行性非流利性失语症 (PNFA)（见下文）。FTD 可与运动神经元病/肌萎缩侧索硬化症 (MND/ALS) (FTD-MND)、皮层基底节综合征 (CBS) 和进行性核上性麻痹 (PSP) 综合征重叠 [4]。FTD 是一种高度遗传性疾病，约 30-50% 的病例报告有阳性家族史 [5]。三种基因的突变，即微管相关蛋白 tau ( MAPT )、前颗粒蛋白 ( GRN ) 和 9 号染色体开放阅读框 72 ( C9orf72 ) 基因，是大多数家族性病例的病因，约占所有 FTD 病例的 10-20% [5,6]。目前，FTLD 的神经病理学分类可识别出五种
基因组医学时代在肌萎缩性外侧的崛起...
大约10％的ALS病例与ALS的家族历史有关（家族性ALS [fals]）。剩下的90％的没有已知的ALS家族史的病例称为零星ALS（SALS）。3,4使用广泛的测序策略的最新研究表明，在20％以上的SALS病例中可以发现ALS的潜在遗传原因，5例导致较新的命名法，例如遗传ALS和Nongenetic ALS，以区分2个亚组。随着过去十年中ALS基因的发现增加，遗传与非遗传ALS的比例正在不断变化。欧洲人口中ALS的5个最常见的单基因原因包括C9orf72中的六核苷酸重复膨胀（[[[染色体9开放式阅读框架72] 4％至7％的ALS病例）； SOD1的功能序列变化（[超级氧化物歧化酶1] 2％的ALS病例）； TARDBP（TARBP结合蛋白43），FUS（融合在SAR昏迷中）和TBK1（储罐结合激酶1）的序列变化，每个ALS病例中占1％或更少。1,4
ALS患者衍生的运动神经元网络表现出微观功能障碍和中尺度补偿，使它们非常容易受到扰动
摘要肌萎缩性侧硬化症会影响上和下运动神经元，从而导致进行性神经病理学，从而在症状发展前很久就会导致受影响神经网络的结构和功能改变。某些遗传突变，例如C9ORF72中的扩张，使运动神经元群体诱发病理功能障碍。但是，尚不清楚潜在的病理倾向如何影响脆弱网络内的结构和功能动力学。在这里，我们研究了ALS患者衍生的运动神经元网络的微观和中尺度动力学。我们首次表明，ALS患者衍生出具有内源遗传易感性的运动神经元，以细胞质TDP-43夹杂物的形式发展出经典的ALS细胞病理学，并自组织为计算效率高效的网络，尽管具有与健康的对照组相比具有更高的代谢成本的功能标志。这些标志包括微观障碍和中尺度补偿，包括功能集中度增加。此外，我们表明这些网络通过表现出诱导的多动症而极易受到短暂扰动的影响。
UC旧金山先前出版的作品
肌萎缩性的侧面硬化症和额颞痴呆是重叠的疾病，其中MRI在症状发作之前揭示了脑结构变化。概括临床前模型中的这些变化将有助于提高我们对早期疾病中区域选择性脑萎缩的分子原因的理解。因此，使用MRI，我们研究了肌萎缩性侧索硬化 - 颞叶痴呆的TDP-43 Q331K敲入小鼠模型的翻译潜力。我们在TDP-43 Q331K敲入小鼠的体内MRI中进行了体内MRI。为验尸后脑组织分析选择了显着体积变化的区域。进行了体内计算机断层扫描以研究颅骨形状。白蛋白神经元密度在霉菌肌营养性侧索硬化皮质中进行了定量。成年突变体显示出实质量减少，以使肌萎缩性侧索硬化 - 佛罗内特颞痴呆的方式影响额叶和内嗅皮层。皮质下，小脑和脑干区域也与C9orf72突变前突变的观察结果一致，这是肌萎缩性侧面硬化症和额叶痴呆症的最常见遗传原因。在海马的齿状回中也观察到体积损失，以及心室增大。免疫组织化学显示，作为突变小鼠MRI变化的潜在细胞相关性，白蛋白酶中间神经元降低。相比之下，即使在没有大脑体积损失的情况下，小胶质细胞也处于疾病激活状态。在齿状回中发现了未成熟神经元的降低，表明成人神经发生受损，而p14突变小鼠中白细胞蛋白间神经元的稀少表明TDP-43 Q331K扰乱了神经脱落。计算机断层扫描成像显示突变体的头骨形态发生了变化，进一步表明TDP-43 Q331K在发育中的作用。最后，对人类后大脑的分析证实了在零星肌萎缩性侧面硬化症和肌萎缩性侧面硬化症中与C9orf72突变有关的零星肌营养性侧面硬化症和肌萎缩性侧面硬化症中的细胞蛋白酶中间神经元的匮乏。在人肌萎缩性的侧面硬化症中看到的区域大脑MRI变化在小鼠的TDP-43 Q331K敲击中被概括为小鼠。通过将体内成像与靶向组织学结合，我们可以揭示人类疾病中选择性大脑脆弱性的细胞和分子过程。以及有助于了解疾病的最早原因，我们的MRI和组织学标志物对于评估TDP-43 Q331K敲击小鼠的假定疗法的有效性将很有价值。
遗传额颞痴呆在年轻成人突变载体
虽然额颞痴呆被认为是一种从中期或更高版本开始的神经退行性疾病，但现在清楚地发现，在症状发作前十多年观察到皮质和皮层下体积损失，并且随着衰老而发展。检验了引起额颞痴呆的遗传突变具有神经发育后果的假设，我们检查了19至30岁之间的症状前额颞叶痴呆突变携带者的Genfi队列中最年轻的成年人。相对于家族性非载波，发现MAPT和GRN突变载体的结构性大脑差异和提高的某些认知测试的性能，而在平均26岁的C9ORF72重复扩张载体中观察到较小的体积。这种早期差异的检测支持了某些额颞痴呆症的遗传突变的潜在有利的神经发育后果。这些结果对额颞痴呆的治疗干预措施的设计具有影响。需要在年轻年龄段的未来研究来鉴定神经发育期间发生的特定早期病理生理或补偿过程。
遗传额颞痴呆在年轻成人突变携带者
虽然额颞痴呆被认为是一种从中期或更高版本开始的神经退行性疾病，但现在清楚地发现，在症状发作前十多年观察到皮质和皮层下体积损失，并且随着衰老而发展。检验了引起额颞痴呆的遗传突变具有神经发育后果的假设，我们检查了19至30岁之间的症状前额颞叶痴呆突变携带者的Genfi队列中最年轻的成年人。相对于家族性非载波，发现MAPT和GRN突变载体的结构性大脑差异和提高的某些认知测试的性能，而在平均26岁的C9ORF72重复扩张载体中观察到较小的体积。这种早期差异的检测支持了某些额颞痴呆症的遗传突变的潜在有利的神经发育后果。这些结果对额颞痴呆的治疗干预措施的设计具有影响。需要在年轻年龄段的未来研究来鉴定神经发育期间发生的特定早期病理生理或补偿过程。
TDP-43蛋白质病：新一波的神经退行性疾病
含有TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的致病沉积物的抽象夹杂物在大脑和脊髓中很明显，这些患者的脊髓和跨神经退行性疾病谱的患者存在。例如，大多数偶发性肌萎缩性侧性硬化症患者（高达97％），额颞Lobar变性（〜45％）的患者很大一部分表现出TDP-43阳性神经元内包含物，这表明该蛋白质在疾病病原体中的作用。此外，TDP-43夹杂物在与多个基因突变有关的家族性ALS表型中很明显，包括TDP-43基因编码（TARDBP）和无关基因（例如，C9orf72）。虽然TDP-43是对RNA相关代谢至关重要的必不可少的RNA/DNA结合蛋白，但确定TDP-43介导神经变性的病理生理机制似乎很复杂，并且揭示了这些分子过程对于有效疗法的发展似乎至关重要。本综述强调了TDP-43蛋白的关键生理功能，同时考虑了与致病性TDP-43沉积相关的神经退行性疾病的扩展，并解剖了TDP-43可以介导神经变性的关键分子途径。
TDP-43蛋白质病：新一波的神经退行性疾病
含有TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的致病沉积物的抽象夹杂物在大脑和脊髓中很明显，这些患者的脊髓和跨神经退行性疾病谱的患者存在。例如，大多数偶发性肌萎缩性侧性硬化症患者（高达97％），额颞Lobar变性（〜45％）的患者很大一部分表现出TDP-43阳性神经元内包含物，这表明该蛋白质在疾病病原体中的作用。此外，TDP-43夹杂物在与多个基因突变有关的家族性ALS表型中很明显，包括TDP-43基因编码（TARDBP）和无关基因（例如，C9orf72）。虽然TDP-43是对RNA相关代谢至关重要的必不可少的RNA/DNA结合蛋白，但确定TDP-43介导神经变性的病理生理机制似乎很复杂，并且揭示了这些分子过程对于有效疗法的发展似乎至关重要。本综述强调了TDP-43蛋白的关键生理功能，同时考虑了与致病性TDP-43沉积相关的神经退行性疾病的扩展，并解剖了TDP-43可以介导神经变性的关键分子途径。
额颞叶变性的表观遗传年龄加速度：血液和脑的全面分析
摘要：额颞叶变性（FTLD）包括通过额叶和颞叶变性的病理学来表征的异质疾病。除了FTLD的主要遗传贡献者（例如MAPT，GRN和C9orf72中的突变）外，最近的工作还鉴定了几种表观遗传学修改，包括DLX1中的显着差异DNA甲基化，以及OTUD4的位置。由于衰老仍然是FTLD的主要危险因素之一，因此我们研究了与对照组相比，FTLD中FTLD加速的表观遗传衰老的存在。We calculated epigenetic age in both peripheral blood and brain tissues of multiple FTLD subtypes using several DNA methylation clocks, i.e., DNAmClock Multi , DNAmClock Hannum , DNAmClock Cortical , GrimAge, and PhenoAge, and determined age acceleration and its association with different cellular proportions and clinical traits.在额颞痴呆（FTD）的外周血中观察到了显着的表观遗传年龄加速，即使在核算混杂因素后，与Dnamclock hannum的对照组相比，与患有Dnamclock Hannum的对照组相比，与Dnamclock Hannum的对照组相比，观察到了进行性上的核次核（FTD）和进行性表观遗传年龄的加速。在PSP患者的验尸后皮层组织中，dnamclock多和dnamclock皮质都观察到了类似的趋势，并且在具有GRN突变的FTLD病例中。我们的发现支持，增加外周血中表观遗传年龄加速度的加速可能是PSP的指标，并且在较小程度上是FTD。
Terahertz线性/非线性异常大厅电导率...
遗传医学在一项早期的安全试验中，将摄入症的患者大脑递送到患者的大脑中。至少有六家公司正在追求牙周临时痴呆症治疗前素蛋白途径（表1）。他们发现的不仅可能证明这种罕见疾病的变革性，而且可以代表治疗其他类型痴呆症的门户。“这个空间中有几家公司的事实确实令人兴奋，这对于FTD和神经退行性疾病的患者来说，这是令人兴奋的，” Passage Bio的总裁兼首席执行官William Chou说。ftd是60岁以下的人中最常见的痴呆形式。症状通常在45至65岁之间预先出现，但有时最早出现在30岁。由于该病破坏了大脑的额叶和颞叶，导致皮质神经元丧失，因此第一个迹象表现在行为不稳定，无法控制情绪，难以使用单词以及执行日常任务的能力下降。最多40％的FTD病例是遗传性的，主要是涉及的三个基因之一：MAPT（微管相关蛋白TAU），编码tau；开放的读框C9orf72，其蛋白质产物未充分表征。和颗粒蛋白基因（GRN），编码前植物。在继承GRN R493X突变的人中，在其中用终止信号代替了精氨酸密码子，从受影响的基因产生了较少的先进蛋白。几个