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人类肺肿瘤微环境中的天然杀伤细胞显示免疫抑制功能
摘要肿瘤微环境阻碍了肿瘤部位的汽车T细胞进入，激活和持久性，从而影响了治疗功效。为了应对这些障碍，持续的努力正着重于进一步的工程汽车T细胞，以增强其归宿，健身，长期持久性和抗肿瘤活动。遗传修饰的进步促使装甲车T细胞的发展，配备了协同元素增强其功能的组合。这些包括细胞因子释放，趋化因子受体表达，免疫检查点抑制，抑制分子的基因编辑或代谢重编程等。多级别的汽车T细胞可以允许解决实体瘤或难以受益的血液学恶性肿瘤患者的未满足的临床需求，这些患者不受传统的CAR T细胞疗法受益。因此，目前正在评估这些新型汽车构造的安全性和功效。
CAR 能加速 Treg 的生长吗？嵌合抗原受体 Treg 可诱导移植耐受性
Treg 代表具有抑制能力的 CD4 + CD25 + 细胞的独立 T 细胞谱系 4,5，其在胸腺中生成 (tTreg) 并控制对自身抗原的耐受性，或来自外周 CD4 + T 细胞 (pTreg) 并控制对外来抗原的免疫反应。6-8 通过主转录因子叉头框蛋白 P3 (FoxP3) 的转基因表达以及体外 CD3/CD28、IL-2、雷帕霉素和 TGF- β 的刺激，可以将幼稚 CD4 + T 细胞诱导成为 Treg，也称为 iTreg。9,10 tTreg 的发育和抑制功能由 FoxP3 决定；11 FoxP3 介导的 Treg 编程至关重要，因为 FoxP3 的功能丧失突变会消除 Treg 抑制能力，导致外周耐受性的丧失和严重的自身免疫。 12,13 tTreg 具有更稳定的表观遗传程序 14，并且相当不易回复为效应 CD4 + T 细胞，因为它们在 Treg 特异性去甲基化区域 (TSDR) 上表现出表观遗传稳定状态。15 这与 pTreg 和 iTreg 形成对比，后者缺乏 TSDR 去甲基化 16，具有转化为致病 CD4 + T 细胞亚群的固有风险。Treg 作用于多种促炎细胞，包括 T 细胞
尺寸减小的质粒中的 Cas9 切割序列可增强原代人类 T 细胞中 CAR 的非病毒基因组靶向性
荆瑞平，焦佩玲，陈建军，孟晓燕博士，吴晓，段永刚博士，尚凯，钱琳，孙杰教授 浙江大学医学院附属第一医院细胞生物学系和骨髓移植中心 杭州 310058，中国 电子邮件：sunj4@zju.edu.cn 荆瑞平，焦佩玲，陈建军，孟晓燕博士，吴晓，段永刚博士，尚凯，钱琳，孙杰教授 浙江大学血液学研究所 & 浙江省干细胞与免疫治疗工程实验室 杭州 310058，中国 荆瑞平，焦佩玲，陈建军，孟晓燕博士，吴晓，段永刚博士，尚凯，孙杰教授 浙江省系统与精准医学实验室 浙江大学医学中心 杭州 310058，中国 黄勇，高晓燕教授浙江省西湖大学生命科学学院杭州 310058 刘菁，尹文教授浙江大学生物医学工程与仪器科学学院生物医学工程教育部重点实验室杭州 310058
经过修改的LV编码汽车和合成驾驶员元件在4小时内从血液抽取到注射的快速护理皮下CAR-T可实现EF
•我们证明，皮下（SC）通过4小时暴露于编码CD19或CD22嵌合抗原受体（CAR）的CD3导向的慢病毒（CAR）的皮下（SC）递送人PBMC，从而导致有效的抗肿瘤功效和强有力的抗活体细胞的体内阳性细胞。•由从高通量筛选策略中鉴定出的合成结构域驱动的CAR-T细胞在给出SC时在体内显示出> 10,000倍的扩张，并且与IV给药相比表现出优异的膨胀。•给定SC的单剂量为100万个慢病毒改性PBMC导致皮下和弥散的Raji肿瘤模型的完全肿瘤消退。•PBMC和SC剂量的遗传修饰过程的整个过程可以在不到六个小时内完成，从而导致T细胞的靶向遗传修饰与先验激活。这代表了前进快速护理（RPOC）CAR-T疗法的重要一步。
曲妥珠单抗衍生出HER2特异性汽车，用于治疗曲妥珠单抗耐药性乳腺癌的汽车T细胞穿透和根除抗体无法访问的肿瘤
靶向HER2的单克隆抗体改善了晚期乳腺癌患者的预后；但是，对治疗的依赖仍然很频繁。表位掩蔽和对通过基质组件结合的抗体结合的空间障碍被认为是主要机制。我们询问是否可以通过相同抗体结构域重定向的汽车T细胞消除抗曲妥珠单抗的肿瘤。While saturating doses of trastuzumab in the presence of CD16.176V.NK-92 effector cells and trastuzumab derived CAR T cells equally well recognized and killed HER2-positive tumor cells in a monolayer, only CAR T cells penetrated into the core region of tumor spheroids and exhibited cytotoxic activity in vitro, whereas antibodies failed.在NSG小鼠中，曲妥珠单抗和CD16.176V.NK-92细胞仅暂时延迟肿瘤生长，但不会诱导临床上曲妥珠单抗抗乳腺癌的乳腺癌异种移植物的回归。相反，一剂HER2特异性的CAR T细胞消除了已建立的肿瘤，导致长期生存。数据表明，CAR T细胞可以通过靶向相同的表位来成功打击抗体肿瘤，这表明CAR T细胞可以穿透肿瘤基质，这是抗体的障碍。