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LCK抑制作用下调YAP活性，并且在患者衍生的胆管癌模型中具有治疗性
背景和目标：促进胆管癌（CCA）的新颖有效的医学疗法有未满足的需求。河马途径效应子，与YES相关的蛋白（YAP）在CCA中具有致癌性，但从历史上看很难靶向thera。最近，我们描述了LCK原始癌基因，SRC家族酪氨酸激酶（LCK）在通过酪氨酸磷酸化激活YAP中的新作用。这导致了以下假设：LCK通过调节YAP活性是CCA中可行的治疗靶标。方法：一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，具有LCK相对选择性，NTRC 0652-0，在体外和CCA细胞中是药效的促进性领导的。对八个CCA患者衍生的类器官进行了表征，并测试了对NTRC 0652-0的敏感性。使用了两种带有FILBLAST生长因子受体2（FGFR2）的患者衍生的异种移植模型 - 用于体内药代动力学，毒性和效率的体内评估。结果：NTRC 0652-0在体外和CCA细胞中表现出对LCK抑制作用的选择性。NTRC 0652-0抑制 LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。 测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。 CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。在FGFR2融合阳性CCA的患者衍生异种移植模型中，NTRC 0652-0的每日口服治疗导致血浆稳定的血浆和肿瘤药物水平，可接受的毒性，降低YAP酪氨酸磷酸化，并显着降低肿瘤的生长。
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CWO 类别 标志 CWO 主要 CWO 候补 甲板 7110 11 2 操作 7120 15 3 工程 7130 26 5 特殊战争 (核心 CCA) *7150 (A) 10 2 特殊战争 (海底 CCA) *7150 (B) 3 1 SW 战斗人员 7170 5 1 电子 7180 20 4 潜水员 7200 6 1 下属军械 7260 2 0 声学技师 7280 4 1 航空—甲板 7310 6 1 航空—操作 7320 9 0 航空—维护 7330 26 5航空军械 7360 12 2 行政管理 7410 24 5 安全技术员 7490 6 1 食品服务 7520 7 1 海洋学 7800 3 1 信息战 7810 15 3 信息系统 7820 19 4 情报 (CI/HUMINT CCA) *7830 (A) 3 0 情报 (GEOINT/TGTing CCA) *7830 (B) 4 0 情报 (OPINTEL CCA) *7830 (C) 7 0 网络战 7840 1 0 总计 243 43 *(CCA = 核心能力领域)
针对晚期胆管癌的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）：临床试验进度和未来考虑
胆管癌（CCA）由由肝内或肝外胆管引起的异源癌组组成，构成第二大最常见的原发性肝肿瘤仅次于肝细胞癌[1，2]。尽管在全球范围内，CCA代表了罕见的癌症，约占所有胃肠道癌的3％，每100,000人的发生率<6例，但在某些国家，包括智利，玻利维亚，韩国，韩国和北泰国人和泰国北部的某些国家 /地区都有明显的高发病率[1，3]。CCA经典地分为肝内（ICCA）和肝外胆管癌（ECCA），分别由二阶胆管分离[1]。肝外CCA可以进一步分为肺门（klatskin）或围栏和远端肿瘤，如囊性管的插入而分开。特定于右侧和/或左肝管或连接处出现圆周CCA，远端CCA涉及常见的胆管，ICCA出现在二阶胆管上方。大多数CCA为肺门（〜60％），其次是远端肿瘤
确定 PRMT5 为胆管癌的治疗靶点
摘要 背景 胆管癌 (CCA) 是一种极难治疗的癌症。化疗效果不大，对免疫检查点抑制剂的反应有限。因此，需要确定新的治疗策略。 目的 我们将酶蛋白精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 描述为 CCA 的新型治疗靶点。 设计 我们评估了 PRMT5、其功能伴侣 MEP50 和甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP)（一种调节 PRMT5 对药物抑制剂敏感性的酶）在人类 CCA 组织中的表达。在人类 CCA 细胞系和类器官以及两种免疫功能正常的 CCA 小鼠模型中评估了目前正在临床试验中针对其他恶性肿瘤进行测试的 PRMT5 靶向药物。进行了转录组学、蛋白质组学和功能分析，以探索潜在的抗肿瘤机制。 结果 PRMT5 和 MEP50 蛋白在大多数 CCA 组织中相关过表达。 25% 的肝内 CCA 中不存在 MTAP。PRMT5 靶向药物显着抑制 CCA 细胞增殖，与顺铂和吉西他滨产生协同作用，并阻碍胆管癌类器官的生长。PRMT5 抑制减弱了参与染色质重塑和 DNA 修复的致癌基因的表达，持续诱导 RNA 环的形成并促进 DNA 损伤。用 PRMT5 靶向药物治疗显着抑制了实验性 CCA 的生长而没有不良影响，同时诱导 CD4 和 CD8 T 细胞募集到缩小的肿瘤病变。结论 PRMT5 和 MEP50 在人类 CCA 中经常上调，PRMT5 靶向药物在临床相关的 CCA 模型中具有显着的抗肿瘤功效。我们的研究结果支持在临床试验中评估 PRMT5 抑制剂，包括它们与细胞毒性和免疫疗法的结合。
胆管癌 - 印第安纳大学印第安纳波利斯分校 ScholarWorks
胆管癌 (CCA) 是世界范围内第二大最常见的原发性肝脏肿瘤 (1)。CCA 包括异质性形式，在胆道上皮内具有各种解剖位置。关于 CCA 的异质性，根据大体外观可分为肿块型、导管周围型和导管内型，而根据在胆道上皮内的位置可分为肝内 (i)、肝门周围 (p) 或远端 (d) CCA (2)。虽然全球都有 CCA 病例被诊断出来，但东南亚一些国家的发病率较高 (>6/100,000)；对于较难治疗的肝内形式，全球发病率和死亡率不断上升的趋势也越来越令人担忧 (3)。病理学研究已充分证明 CCA 起源于胆管细胞，将这种肿瘤归类为典型的腺癌；然而，在肝内混合形式的 CCA 中观察到肝祖细胞的可能贡献 (4)。这种肿瘤在临床环境中的总体生存率仍然很低，五年内为 7-20% (5)。如果可行，手术切除仍然是首选治疗方法，而肝移植可在充分审查后对有限数量的患者提出建议 (6)。尽管使用人体样本或实验模型做出了巨大努力，但迄今为止尚未确定针对这种肿瘤的有效药物疗法，这将允许阐明参与 CCA 发展的信号通路 (7)。在这篇综述中，我们讨论了 (i) 实验策略、(ii) 主要分子发现和 (iii) 在 CCA 中观察到的变化，以便可能刺激药理学新方法的设计。CCA 研究的主要局限性和可能的解决方案也进行了辩论。该稿件基于 PubMed 书目研究，将术语“胆管癌”与“实验模型”、“临床前模型”、“遗传靶点”、“靶向治疗”、“临床试验”或“转化研究”相匹配。通过这些搜索，我们检索到了符合本综述主题且发表于 2010 年至 2020 年之间的论文供阅读，我们还纳入了被引用次数高的重要文献（无论发表日期如何）。
胆管癌
胆管癌 (CCA) 是世界范围内第二大最常见的原发性肝脏肿瘤 (1)。CCA 包括异质性形式，在胆道上皮内具有各种解剖位置。关于 CCA 的异质性，根据大体外观可分为肿块型、导管周围型和导管内型，而根据在胆道上皮内的位置可分为肝内 (i)、肝门周围 (p) 或远端 (d) CCA (2)。虽然全球都有 CCA 病例被诊断出来，但东南亚一些国家的发病率较高 (>6/100,000)；对于较难治疗的肝内形式，全球发病率和死亡率不断上升的趋势也越来越令人担忧 (3)。病理学研究已充分证明 CCA 起源于胆管细胞，将这种肿瘤归类为典型的腺癌；然而，在肝内混合形式的 CCA 中观察到肝祖细胞的可能贡献 (4)。这种肿瘤在临床环境中的总体生存率仍然很低，五年内为 7-20% (5)。如果可行，手术切除仍然是首选治疗方法，而肝移植可在充分审查后对有限数量的患者提出建议 (6)。尽管使用人体样本或实验模型做出了巨大努力，但迄今为止尚未确定针对这种肿瘤的有效药物疗法，这将允许阐明参与 CCA 发展的信号通路 (7)。在这篇综述中，我们讨论了 (i) 实验策略、(ii) 主要分子发现和 (iii) 在 CCA 中观察到的变化，以便可能刺激药理学新方法的设计。CCA 研究的主要局限性和可能的解决方案也进行了辩论。该稿件基于 PubMed 书目研究，将术语“胆管癌”与“实验模型”、“临床前模型”、“遗传靶点”、“靶向治疗”、“临床试验”或“转化研究”相匹配。通过这些搜索，我们检索到了符合本综述主题且发表于 2010 年至 2020 年之间的论文供阅读，我们还纳入了被引用次数高的重要文献（无论发表日期如何）。
IDH 抑制剂在晚期胆管癌中的应用
胆管癌 (CCA) 是一组异质性肝胆肿瘤，预后不良，治疗选择有限。在过去十年中，基因组分析的出现已导致在 CCA 中识别出几种假定的可操作畸变，并且基因组表征在这些恶性肿瘤的管理中发挥着越来越重要的作用。因此，目前正在研究大量可靶向突变，并且最近已提出或发表了关于这种方法在 CCA 中的早期研究。其中，据报道约 15-20% 的肝内胆管癌 (iCCA) 患者存在异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变，而这些畸变在肝门部 CCA (pCCA)、远端 CCA (dCCA) 和胆囊癌中较少见。值得注意的是，ClarIDHy III 期试验的最新结果进一步证明了分子靶向疗法在 CCA 中具有潜在优势，因为接受过治疗的 IDH1 突变患者接受 ivosidenib 治疗比接受安慰剂治疗更有益。然而，尽管该试验结果显示，使用 ivosidenib 治疗的 IDH 突变 CCA 患者的无进展生存期和总体生存期在统计学上显著改善，但关于 IDH 抑制剂在这种情况下的真正影响的几个问题仍未解决。在这篇综述中，我们将概述在 CCA 患者中使用 IDH 抑制剂的生物学原理以及这些分子靶向药物的当前临床意义。我们将重点介绍并批判性地讨论 ClarIDHy 最近发表的结果以及在这种情况下正在进行的临床试验。