XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemCCNE1
inx-315，一种有效的选择性CDK2抑制剂，证明了强大的
（a）INX -315抑制CCNE1扩增或超出表达细胞的增殖。MKN1胃癌细胞和一组卵巢癌细胞系在6天的10点剂量反应CTG分析中用palbociclib或INX-315的剂量曲线处理，以确定IC 50。CCNE1增加的细胞系对INX-315治疗敏感，而不是palbociclib，而没有增加CCNE1的癌细胞对INX-315治疗不敏感。 共同证明了INX-315对CDK2依赖性的癌细胞的选择性。 （B-C）CCNE1扩增细胞在G1中通过INX-315停止。 CCNE1-放大卵巢癌细胞在指定的INX-315浓度下处理24小时，这诱导剂量依赖性G1细胞周期停滞。 （D-F）INX-315抑制RB磷酸化。 INX-315在30至100 nm的处理24小时下处理导致多个位点的RB磷酸化降低。CCNE1增加的细胞系对INX-315治疗敏感，而不是palbociclib，而没有增加CCNE1的癌细胞对INX-315治疗不敏感。共同证明了INX-315对CDK2依赖性的癌细胞的选择性。（B-C）CCNE1扩增细胞在G1中通过INX-315停止。 CCNE1-放大卵巢癌细胞在指定的INX-315浓度下处理24小时，这诱导剂量依赖性G1细胞周期停滞。 （D-F）INX-315抑制RB磷酸化。 INX-315在30至100 nm的处理24小时下处理导致多个位点的RB磷酸化降低。（B-C）CCNE1扩增细胞在G1中通过INX-315停止。CCNE1-放大卵巢癌细胞在指定的INX-315浓度下处理24小时，这诱导剂量依赖性G1细胞周期停滞。（D-F）INX-315抑制RB磷酸化。INX-315在30至100 nm的处理24小时下处理导致多个位点的RB磷酸化降低。INX-315在30至100 nm的处理24小时下处理导致多个位点的RB磷酸化降低。
adavosertib增强了曲妥珠单抗deruxtecan在HER2表达癌症中的抗肿瘤活性
摘要◥目的：Cyclin E（CCNE1）被提议为敏感性Toadavosertib的生物标志物，Toadavosertib是一种WEE1激酶抑制剂，ANDA对HER2靶向治疗的抗性机制。实验设计：分析了来自癌症基因组图集和MD Anderson癌症中心数据库的拷贝数和基因组测序数据，以评估ERBB2和CCNE1表达。通过下一代测序，全异位测序，含量的原位杂交 - IHC评估肿瘤和患者衍生异种移植物（PDX）的分子特征（PDX）。在体外，CCNE1过表达或在HER2三细胞系中击倒，以评估药物组合效率。在体内，携带PDX的NSG小鼠与各种治疗方案进行了联合治疗，然后进行肿瘤生长评估。PDX中的药效标记是由IHC和反相蛋白阵列的特征。 结果：在几种ERBB2癌症中，CCNE1共体得到了鉴定（胃肠道37％，内测原43％和PDX中的药效标记是由IHC和反相蛋白阵列的特征。结果：在几种ERBB2癌症中，CCNE1共体得到了鉴定（胃肠道37％，内测原43％和
αkg介导的肉碱合成可通过组蛋白乙酰化促进同源重组
GSK864（IDH1I）和DNA破坏特工Olaparib（OLAP）或顺铂（CIS）单独或合并。％，并将其标准化为对照。d）在谷氨酰胺饥饿的条件下培养了指定的CCNE1-低（橙色）和 - 高（紫色）同源细胞，并单独或单独或单独或合并用DNA损害剂Olaparib（OLAP）或顺铂（Cisplatin（Cis）处理。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。e）将IP基因细胞注射到免疫功能低下的雌性小鼠（n = 8/组）中。表达空载体（ev）=橙色的单元格；表达CCNE1（CCNE1）=紫色的细胞。单独或组合使用媒介物，IDH1抑制剂GSK864（IDH1I）和Olaparib（OLAP）处理小鼠。在端点，通过计算腹膜肿瘤结节来计算肿瘤负担。f）仅用IDH1抑制剂GSK864（IDH1I）处理指示的CCNE1高细胞，单独使用DNA破坏药物Olaparib（OLAP）或顺铂（CIS）（CIS）（cis）（黄色）（黄色）（黄色）（黄色），并与细胞渗透性的A kg（绿色）或柠檬酸盐（蓝色）结合使用。％，并将其标准化为对照。g）在谷氨酰胺饥饿条件下培养了指定的CCNE1高细胞，并用DNA损伤剂Olaparib（OLAP）或顺铂（CIS）（CIS）（CIS）（黄色）和可渗透的细胞渗透kg（绿色）处理。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。h）依赖性二氧酶CRISPR KO屏幕的示意图。i）CRISPR KO屏幕的分析。所有图表示平均值±SD。显示为Log2折叠分数（CCNE1 + Olaparib vs. CCNE1）与（EV + Olaparib vs.EV）中的负分数的变化。J）在两个CCNE1高细胞系中5个负富集基因的Venn图。k）用SHGFP（Shcont-紫色）或两个靶向TMLHE的独立shRNA（SHTMLHE＃1-浅蓝色，浅蓝色，SHTMLHE＃2-深蓝色）转导指示的CCNE1高细胞，并用DNA损害剂Olaparib（Olap）用Cell-Cell-clip-carn的dna损害剂处理（la）或l-CARNIT（l-CARNIT）。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。l）单独使用肉碱合成抑制剂（Mildro）或单独使用DNA损伤剂Olaparib（OLAP）（紫色）和组合（黄色）处理指示的CCNE1高细胞。组合处理的细胞用可渗透的细胞A kg（绿色）或L- carnitine（L-Carn; Maroon）补充。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。m）用IDH1抑制剂GSK864（IDH1I）和单独的DNA损伤剂Olaparib（OLAP）（紫色）和组合（黄色）处理指示的CCNE1高细胞。组合处理的细胞用L-肉碱（L-Carn; Maroon）补充。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。n）在谷氨酰胺饥饿条件下（紫色）培养指示的CCNE1-高细胞，并单独用DNA损伤剂Olaparib（OLAP）（黄色）或补充L-Carnitine（L-Carn; Ma-Roon）。％，并将其标准化为对照。**** p <0.005，ns =不显着o）kg是tmlhe和carnitine上游的示意图。（A-D，F）显示的是来自每个等源性细胞系对中至少3个独立实验的代表性数据。（G，K-N）是来自每个等源性细胞系对中2个独立实验的代表性数据。
PKMYT1和ATR抑制剂组合的临床前开发
• CCNE1 -amp and FBXW7 LOF are associated with high levels of replication stress and depend on the inhibitory phosphorylation of CDK1 at Thr14 (CDK1 pT14) by PKMYT1 to prevent premature mitosis • Lunresertib (RP-6306) is a clinical stage, potent and selective oral inhibitor of PKMYT1, with single agent activity in CCNE1 -amp临床前模型
Blu-222是一种有效且高度选择性的CDK2抑制剂，在CCNE1-异常中表现为抗肿瘤活性，作为单一疗法和组合治疗
（A-E）子宫内膜癌的体内肿瘤生长动力学PDX肿瘤具有差异CCNE1 CN，RB和P16状态，该状态已使用媒介物或BLU-222处理（10–100 mg/kg BID）。PDX模型（Xenostart）是CCNE1 CN增加或具有CCNE1的mRNA表达高。所有模型均来自治疗幼稚的患者，除了ST2526，该患者源自氟尿嘧啶和放射线的患者。雌性小鼠植入肿瘤碎片（〜70 mg）。当平均肿瘤体积达到150-300 mm 3并持续到第60天或达到末端肿瘤体积时，开始治疗（2000毫米3）。每个治疗组均包含n = 8只小鼠。平均肿瘤体积（mm 3）±SEM随时间（天）绘制。指示了处理的组向车辆的统计偏差，2路ANOVA ** P <0.01，*** p <0.001，**** p <0.0001。
海报＃A023
• CDK1 activation is monitored by Cyclin B phosphorylation (CyclinB-pS126) • Histone H3 phosphorylation (H3-pS10) in EdU-incorporating cells marks premature mitotic entry in S-phase • Lunresertib + WEE1i induces faster and stronger CDK1 activation and premature mitosis in CCNE1 -high cells compared to parental counterparts以最小的单位活动活性在任何背景
开发CDK2选择性的小分子抑制剂...
Primary resistance: About 15% of patients treated with CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) + aromatase inhibitor, and up to 30% of those treated with CDK4/6i + fulvestrant, will develop recurrent disease within 6 months Acquired resistance: Almost all patients will eventually develop progressive disease Multiple pathways are implicated in resistance CCNE1 amplification and cyclin E1 overexpression are
BLU-222 是一种口服、强效且选择性的 CDK2 抑制剂，...
• 细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 改变了激素受体阳性 (HR+)/人类表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 乳腺癌的治疗；然而，耐药性不可避免地会产生 • CDK2/细胞周期蛋白 E 复合物的异常激活以及由此导致的 DNA 合成和细胞周期进展的诱导是肿瘤逃避 CDK4/6 阻断的关键耐药机制（图 1）1-3 • 多种侵袭性癌症过度表达细胞周期蛋白 E 和/或携带细胞周期蛋白 E1（CCNE1）基因扩增，这是一种可激活 CDK2 并赋予对 CDK2 抑制或缺失的敏感性的重要机制 4,5 • CDK2 抑制代表了一种有前途的新型治疗方法，可用于治疗或预防 HR+/HER2-乳腺癌中的 CDK4/6i 耐药性，特别是与 CDK4/6i 和/或内分泌疗法相结合，以及单独或与标准治疗方法相结合治疗 CCNE1 异常癌症 1,6 • BLU-222 是一种在研的、口服的、强效的、选择性的 CDK2 抑制剂，处于早期临床开发阶段，具有同类最佳的潜力 • 在这里，我们介绍了第一个正在进行的 VELA 研究剂量递增部分的临床数据，该研究评估了 BLU-222 单药治疗接受过大量治疗的晚期实体瘤患者
患者问题：肺癌的创新
ALK (4) NRAS (2) ARID1A (1) NRG1 (2) ATM (2) NTRK (6) ATR (1) P53 (1) BRAF (15) PALB (1) BRCA (2) PDGFR (2) CCND (1) PIK3 (5) CDK4/6 (1) POLD1 (2) CDKN2 (1) POLE (2) ctDNA (3) PRKC (2) CTNNB1 (1) PTCH1 (2) DDR (5) RAF (2) EGFR (10) RAS (2) ERK (2) RET (4) EWSR1 (1) ROS1 (5) EZH2 (1) SMO (1) FBXW7 (1) STK11 (1) FGFR (4) TAF15 (1) GNAQ/11 (2) TMB (4) HRD (7) TP53 （1） IDH （2） TSC （1） KIT （2） UGT1A1 （1） KRAS （24） CCNE1 （1） MDM2 （1） CLDN （3） MEK （3） FET （1） MET （5） FRa （1） MMR （2） FUS （1） MRD （2） HER2 （12） MSI-H （1） MAGE （2） MTAP （4） MUC （1） MYC （1） PD-L1 （12） Nectin-4 （2） PRAME （1） NF1 （6）
PF-07104091，一种级别的CDK2-选择性抑制剂...
通过选择性CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中选择性抑制细胞周期进展的选择性抑制作用。通过选择性抑制CDK2扩大对细胞周期的控制提供了癌症中新型的治疗机会，包括靶向CCNE1扩增肿瘤和对ER+乳腺癌中CDK4 \ 6抑制剂的抵抗力。PF-07104091是临床研究，是临床研究的第一类CDK2选择抑制剂。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。 在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。 用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。PF-07104091 combined with CDK4\6 inhibitor palbociclib or CDK4-selective inhibitor PF-07220060 synergistically controls proliferation of ER+ BC cells in vitro and induces tumor regression in ER+ BC xenograft models, including PDX models with acquired resistance to CDK4\6 inhibitors and endocrine therapy.