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高度选择性的PKMYT1抑制剂和新型生物标志物
我们报告了新型膜相关酪氨酸和特异性CDC2抑制性激酶（PKMYT1）抑制剂的合成和表征。使用Evariste Hit-candiate药物发现平台，围绕着最先进的数学建模和基于结构的药物设计，我们已经鉴定了PKMYT1的亚纳摩尔抑制剂，具有比关键的O型靶WEE1的最佳选择性选择性。这些抑制剂表现出极好的翻译为细胞系模型，并且具有适合口服剂量的ADME特性。我们发现了一种新型的生物标志物，以敏感到PKMYT1抑制（PKMYT1I），并具有明确的机械原理。该生物标志物已通过前瞻性细胞系筛选进行了验证，证明了对PKMYT1抑制高度敏感的细胞系的实质性富集，其预测能力比CCNE1扩增效率更高。旨在验证PKMYT1抑制剂一流潜力的体内研究正在进行中。
197（CDK2 抑制剂）
正在进行的试验：一项首次人体 1a/b 期剂量递增/扩展研究，评估 BG-68501/ETX- 197（CDK2 抑制剂）作为单一疗法或与氟维司群联合治疗 HR+/HER2- 乳腺癌和其他晚期实体瘤患者的效果 作者：Minal Barve、1 Jennifer Man、2 Bruno Fang、3 Alexander Philipovskiy、4 Brian A. Van Tine、5 Rohit Joshi、6 Marion Carrigan、7 Alejandra Ragone、7 Hao Zheng、7 Yang Liu、8 Sally Baron Hay 9 附属机构：1 美国德克萨斯州达拉斯玛丽克劳利癌症研究中心；2 澳大利亚新南威尔士州布莱克敦布莱克敦癌症和血液学中心；3 美国新泽西州东布伦瑞克 Astera 癌症护理中心； 4 佛罗里达癌症专家和研究所/莎拉坎农研究所，美国佛罗里达州玛丽湖；5 华盛顿大学医学院，美国密苏里州圣路易斯；6 南澳大利亚州癌症研究中心，澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德；7 百济神州美国公司，美国加利福尼亚州圣马特奥；8 百济神州（上海）有限公司，中国上海；9 悉尼大学，澳大利亚新南威尔士州悉尼 摘要背景：细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 2 可通过在 G1/S 和 S/G2 转换期间与细胞周期蛋白 E 或细胞周期蛋白 A 相互作用来调节细胞周期。CDK2 活性升高是 HR+/HER2- 乳腺癌 (BC) 对 CDK4/6 抑制的关键耐药机制。其他基因组改变，例如 RB1 的缺失，可导致其他实体瘤产生耐药性，包括高级别浆液性卵巢癌、胃癌、小细胞肺癌 (SCLC) 和子宫内膜癌。 CCNE1 扩增或细胞周期蛋白 E 过表达可能赋予对 CDK2 抑制的敏感性。BG-68501/ETX-197 是一种强效、选择性的 CDK2 抑制剂，临床前证据表明其在生化和细胞测定中具有强效活性，在癌症异种移植模型中具有显著的抗肿瘤活性，并且对 CDK2 的选择性优于其他 CDK 家族成员。方法：本研究是一项首次在人体中进行的 1a/b 期、开放标签、多中心研究，旨在评估 BG-68501/ETX-197 在晚期、不可切除或转移性实体瘤患者（包括 HR+/HER2- BC）中的安全性、耐受性、PK、药效学和初步抗肿瘤活性。在剂量递增阶段（1a 期），连续队列将接受剂量递增的 BG-68501/ETX- 197 单药治疗或与氟维司群联合治疗；此外，安全性扩展队列将接受推荐剂量的 BG-68501/ETX-197 治疗，以供进一步评估。在剂量扩展阶段（1b 期），HR+/HER2- BC、铂类难治性或耐药性浆液性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌 (PROC)、广泛期 SCLC (ES-SCLC) 或 CCNE1 扩增晚期实体瘤患者将接受 BG-68501/ETX-197 单药口服治疗或与氟维司群联合治疗。资格标准包括年龄≥18 岁、经组织学或细胞学确诊为可能与 CDK2 依赖性相关的晚期或转移性实体瘤的患者，这些患者已接受过≥1 线局部晚期或转移性疾病治疗，并且之前接受过内分泌治疗，并且在辅助治疗或局部晚期或转移性环境中接受过 CDK4/6 抑制剂治疗 HR+/HER2- BC，或之前接受过所有其他晚期实体瘤的标准治疗。对于剂量递增阶段（第 1a 阶段），主要目标是评估 BG-68501/ETX- 197 单药治疗或与氟维司群联合治疗的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量、最大给药剂量和推荐扩增剂量 (RDFE)；次要目标是评估研究者按照 RECIST v1.1 评估的初步抗肿瘤活性（ORR、缓解持续时间 [DoR]、至缓解时间 [TTR]、疾病控制率 [DCR] 和临床受益率 [CBR]）和 PK。对于剂量扩展阶段（1b 期），主要目标是评估 BG-68501/ETX-197 与氟维司群联合治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性 BC 患者的抗肿瘤活性 (ORR)，以及 BG-68501/ETX-197 单药治疗 PROC、ES-SCLC 和其他伴有 CCNE1 扩增的晚期或转移性实体瘤患者的抗肿瘤活性 (ORR)；次要目标是进一步评估 BG-68501/ETX- 197 单独用于治疗前述晚期实体瘤或与氟维司群联合用于治疗
COVID-19
f i g u r e 1通过癌症类型的晚期癌症患者的比例，他们有资格获得与生物标志物相关的治疗或由生物标志物指导的临床试验。改编并从Normanno等人，2022年进行更新。9基于AACR Genie Real -World基因组数据集的内部分析，版本8版（AACR Project Genie Consortium，2017年10）。基于2015 - 2017年UK Cancer Research的癌症发病率。 由英国癌症研究和国家癌症研究所的监视，流行病学和最终结果（SEER）计划和其他来源的晚期疾病患者的比例。 基于FDA批准的批准治疗。 Clinical trial biomarkers (cancer types are excluded where drugs have already been approved): ERBB2 mutation and amplification (excluding breast, NSCLC, and stomach), KRAS G12C (excluding NSCLC), CCNE1 amplification, STK11 (NSCLC only), MET amplification, PALB2 (breast, pancreas, ovary), ARID1A, EGFR (excluding NSCLC), IHD1/2 (excluding biliary), PIK3CA (excluding breast), AKT1/2/3 (excluding breast), CDK12, ERBB3/4 amplification and mutation, FGFR1 fusion and mutation, ATM (excluding prostate), BAP1, CTNNB1, NF1/2和PTCH1。 AACR表示美国癌症研究协会；中枢神经系统，中枢神经系统；美国食品和药物管理局FDA； Genie，基因组学证据肿瘤信息交流； NSCLC，Nonsmall细胞肺癌； SCLC，小细胞肺癌。基于2015 - 2017年UK Cancer Research的癌症发病率。由英国癌症研究和国家癌症研究所的监视，流行病学和最终结果（SEER）计划和其他来源的晚期疾病患者的比例。基于FDA批准的批准治疗。Clinical trial biomarkers (cancer types are excluded where drugs have already been approved): ERBB2 mutation and amplification (excluding breast, NSCLC, and stomach), KRAS G12C (excluding NSCLC), CCNE1 amplification, STK11 (NSCLC only), MET amplification, PALB2 (breast, pancreas, ovary), ARID1A, EGFR (excluding NSCLC), IHD1/2 (excluding biliary), PIK3CA (excluding breast), AKT1/2/3 (excluding breast), CDK12, ERBB3/4 amplification and mutation, FGFR1 fusion and mutation, ATM (excluding prostate), BAP1, CTNNB1, NF1/2和PTCH1。AACR表示美国癌症研究协会；中枢神经系统，中枢神经系统；美国食品和药物管理局FDA； Genie，基因组学证据肿瘤信息交流； NSCLC，Nonsmall细胞肺癌； SCLC，小细胞肺癌。AACR表示美国癌症研究协会；中枢神经系统，中枢神经系统；美国食品和药物管理局FDA； Genie，基因组学证据肿瘤信息交流； NSCLC，Nonsmall细胞肺癌； SCLC，小细胞肺癌。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
亚克隆体细胞拷贝数变异在复发性骨肉瘤中出现并占主导地位 Michael D. Kinnaman 1,2 , Simone Zaccaria 3,4 , Alvin Makohon-
摘要 ◥ 人们在骨肉瘤中进行了多项大规模基因组分析，以确定肿瘤发生、治疗反应和疾病复发的基因组驱动因素。肿瘤内空间和时间的异质性也可能在促进肿瘤生长和治疗耐药性方面发挥作用。我们对 8 名复发或难治性骨肉瘤患者的 37 个肿瘤样本进行了纵向全基因组测序。每位患者至少有一个来自原发部位和转移或复发部位的样本。除一名患者外，所有患者均发现了亚克隆拷贝数变异。在 5 名患者中，来自原发性肿瘤的亚克隆出现并在随后的复发中占主导地位。在 7 名具有多个克隆的患者中，6 名患者的治疗耐药性克隆中 MYC 增益/扩增富集。在耐药拷贝数克隆中还观察到了其他潜在驱动基因（如 CCNE1 、 RAD21 、 VEGFA 和 IGF1R ）的扩增。染色体重复时间分析显示，复杂的基因组重排通常发生在诊断之前，支持宏观进化的进化模型，其中大量基因组畸变在短时间内获得，然后进行克隆选择，而不是持续进化。复发性肿瘤的突变特征分析表明，同源修复缺陷 (HRD) 相关的 SBS3 在每个
439Tip
参考文献1。Gallo D等。 自然。 2022; 604（7907）：749-56。 2。 Brown Ve等。 NAR癌。 2023; 5（3）：ZCAD039。 3。 Liang J等。 ARTS-021是一种有效的选择性CDK2抑制剂，在具有CCNE1扩增的临床前癌模型中表现出抗癌活性。 海报介绍：ACR 2022； 2022年4月8日至13日；新奥尔良，洛杉矶。 4。 Wang Y等。 Arts-021-1001：Arts-021的1/2阶段研究，一种口服，高效和选择性的CKD2抑制剂，在晚期或转移性实体瘤中。 海报介绍：ESMO 2023； 2023年10月20日至24日；西班牙马德里。 5。 Bai J等。 癌症Biol Med。 2017; 14（4）：348-362。 6。 vanarsdale T等。 Clin Cancer Res。 2015; 21（13）：2905-2910。 7。 Patel P等。 mol Cancer res。 2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。Gallo D等。自然。2022; 604（7907）：749-56。2。Brown Ve等。NAR癌。 2023; 5（3）：ZCAD039。 3。 Liang J等。 ARTS-021是一种有效的选择性CDK2抑制剂，在具有CCNE1扩增的临床前癌模型中表现出抗癌活性。 海报介绍：ACR 2022； 2022年4月8日至13日；新奥尔良，洛杉矶。 4。 Wang Y等。 Arts-021-1001：Arts-021的1/2阶段研究，一种口服，高效和选择性的CKD2抑制剂，在晚期或转移性实体瘤中。 海报介绍：ESMO 2023； 2023年10月20日至24日；西班牙马德里。 5。 Bai J等。 癌症Biol Med。 2017; 14（4）：348-362。 6。 vanarsdale T等。 Clin Cancer Res。 2015; 21（13）：2905-2910。 7。 Patel P等。 mol Cancer res。 2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。NAR癌。2023; 5（3）：ZCAD039。3。Liang J等。 ARTS-021是一种有效的选择性CDK2抑制剂，在具有CCNE1扩增的临床前癌模型中表现出抗癌活性。 海报介绍：ACR 2022； 2022年4月8日至13日；新奥尔良，洛杉矶。 4。 Wang Y等。 Arts-021-1001：Arts-021的1/2阶段研究，一种口服，高效和选择性的CKD2抑制剂，在晚期或转移性实体瘤中。 海报介绍：ESMO 2023； 2023年10月20日至24日；西班牙马德里。 5。 Bai J等。 癌症Biol Med。 2017; 14（4）：348-362。 6。 vanarsdale T等。 Clin Cancer Res。 2015; 21（13）：2905-2910。 7。 Patel P等。 mol Cancer res。 2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。Liang J等。ARTS-021是一种有效的选择性CDK2抑制剂，在具有CCNE1扩增的临床前癌模型中表现出抗癌活性。海报介绍：ACR 2022； 2022年4月8日至13日；新奥尔良，洛杉矶。4。Wang Y等。 Arts-021-1001：Arts-021的1/2阶段研究，一种口服，高效和选择性的CKD2抑制剂，在晚期或转移性实体瘤中。 海报介绍：ESMO 2023； 2023年10月20日至24日；西班牙马德里。 5。 Bai J等。 癌症Biol Med。 2017; 14（4）：348-362。 6。 vanarsdale T等。 Clin Cancer Res。 2015; 21（13）：2905-2910。 7。 Patel P等。 mol Cancer res。 2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。Wang Y等。Arts-021-1001：Arts-021的1/2阶段研究，一种口服，高效和选择性的CKD2抑制剂，在晚期或转移性实体瘤中。海报介绍：ESMO 2023； 2023年10月20日至24日；西班牙马德里。5。Bai J等。 癌症Biol Med。 2017; 14（4）：348-362。 6。 vanarsdale T等。 Clin Cancer Res。 2015; 21（13）：2905-2910。 7。 Patel P等。 mol Cancer res。 2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。Bai J等。癌症Biol Med。 2017; 14（4）：348-362。 6。 vanarsdale T等。 Clin Cancer Res。 2015; 21（13）：2905-2910。 7。 Patel P等。 mol Cancer res。 2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。癌症Biol Med。2017; 14（4）：348-362。 6。 vanarsdale T等。 Clin Cancer Res。 2015; 21（13）：2905-2910。 7。 Patel P等。 mol Cancer res。 2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。2017; 14（4）：348-362。6。vanarsdale T等。Clin Cancer Res。 2015; 21（13）：2905-2910。 7。 Patel P等。 mol Cancer res。 2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。Clin Cancer Res。2015; 21（13）：2905-2910。 7。 Patel P等。 mol Cancer res。 2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。2015; 21（13）：2905-2910。7。Patel P等。mol Cancer res。2018; 16（3）：361-377。 8。 al-qasem AJ等。 npj prec oncol。 2022; 6（1）：68。 9。 Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。2018; 16（3）：361-377。8。al-qasem AJ等。npj prec oncol。2022; 6（1）：68。9。Chen Y等。 单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。 海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。Chen Y等。单独或与人类癌症中其他抗癌剂结合的CDK2抑制作用的抗肿瘤活性。海报介绍：AACR-NCI-EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议； 2023年10月11日至15日；马萨诸塞州波士顿。
基于血液的神经内分泌肿瘤的下一代测序分析
结果：320 例 NEN 患者中，182 例（57%）为男性，中位年龄为 63 岁（范围：8-93 岁）。肿瘤类型包括胰腺 NET（N = 165，52%）、胃肠道 NEC（N = 52，16%）、大细胞肺 NEC（N = 21，7%）、鼻咽 NEC（N = 16，5%）和未另作规定的 NEC/NET（N = 64，20%）。对 338 份血浆样本进行了 ctDNA NGS 检测；14 例患者进行了两次检测，2 例患者进行了三次检测。在 280 例（87.5%）样本中发现了基因组变异，在排除意义不明确的变异 (VUS) 和同义突变后，共识别出 1,012 处变异。在 280 个发生改变的样本中，TP53 相关基因发生改变最多（N = 145, 52%），其次是 KRAS（N = 61, 22%）、EGFR（N = 33, 12%）、PIK3CA（N = 30, 11%）、BRAF（N = 28, 10%）、MYC（N = 28, 10%）、CCNE1（N = 28, 10%）、CDK6（N = 22, 8%）、RB1（N = 19, 7%）、NF1（N = 19, 7%）、MET（N = 19, 7%）、FGFR1（N = 19, 7%）、APC（N = 19, 7%）、ERBB2（N = 16, 6%）和 PTEN（N = 14, 5%）。
解释和整合临床癌症治疗中的基因组检测结果：概述和实用指南
图 1 按照癌症类型划分的晚期癌症患者比例，这些患者可能有资格接受生物标志物相关疗法或生物标志物指导的临床试验。根据 Normanno 等人，2022 年的资料改编和更新。9 生物标志物流行率数据基于对 AACR GENIE 真实世界基因组数据集第 8 版的内部分析（AACR Project GENIE Consortium，2017 10）。癌症发病率基于 2015-2017 年英国癌症研究中心的数据。晚期疾病患者比例来自英国癌症研究中心和国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果 (SEER) 计划以及其他来源。获批疗法基于 FDA 批准。临床试验生物标志物（已获批准药物的癌症类型除外）：ERBB2 突变和扩增（乳腺癌、NSCLC 和胃癌除外）、KRAS G12C（NSCLC 除外）、CCNE1 扩增、STK11（仅限 NSCLC）、MET 扩增、PALB2（乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌）、ARID1A、EGFR（NSCLC 除外）、IHD1/2（胆道癌除外）、PIK3CA（乳腺癌除外）、AKT1/2/3（乳腺癌除外）、CDK12、ERBB3/4 扩增和突变、FGFR1 融合和突变、ATM（前列腺癌除外）、BAP1、CTNNB1、NF1/2 和 PTCH1。AACR 表示美国癌症研究协会；CNS，中枢神经系统；FDA，美国食品药品监督管理局；GENIE，基因组学证据肿瘤信息交换；NSCLC，非小细胞肺癌；SCLC，小细胞肺癌。
使用液体活检方法对未知原发性癌症的遗传表征
未知的原发性（杯子）的癌症包括一组异质的罕见转移性肿瘤，其主要部位在广泛的临床 - 病情研究后无法识别。 杯子患者通常接受经验化学疗法治疗，并且预后较低。 最近报道，杯赛基因组提出了可能提出靶向疗法的潜在可药物改变。 肿瘤组织的稀少以及难于DNA测试以及缺乏用于靶基因测序的专用面板是进一步的相关局限性。 在这里，我们建议可以使用循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（CTDNA）来识别杯赛患者中可起作用的突变。 血液是从两名杯子患者手中纵向收集的。 用细胞搜索r⃝和deparray tm nxt和parsortix系统分离 ctc，具有免疫表征的特征，用于使用Ampli 1 TM试剂盒进行单细胞基因组表征。 在不同时间点从血浆中纯化的循环无细胞DNA（CCFDNA），使用Sureselect目标富集技术测试了使用杯折线的92基因定制面板的肿瘤突变。 并行，用三种不同的测定法分析了FFPE肿瘤组织：FoundationOne CDX测定法，DeParray libprep和Oncoseek面板以及Sureselect自定义面板。 这些方法识别出相同的突变，当该基因被面板覆盖时，除了APC基因中的插入外。 由Oncoseek和SuneSelect面板检测到，但没有基础。 在一名患者的单个CTC，肿瘤组织和CCFDNA中检测到 FGFR2和CCNE1基因扩增。未知的原发性（杯子）的癌症包括一组异质的罕见转移性肿瘤，其主要部位在广泛的临床 - 病情研究后无法识别。杯子患者通常接受经验化学疗法治疗，并且预后较低。最近报道，杯赛基因组提出了可能提出靶向疗法的潜在可药物改变。肿瘤组织的稀少以及难于DNA测试以及缺乏用于靶基因测序的专用面板是进一步的相关局限性。在这里，我们建议可以使用循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（CTDNA）来识别杯赛患者中可起作用的突变。血液是从两名杯子患者手中纵向收集的。ctc，具有免疫表征的特征，用于使用Ampli 1 TM试剂盒进行单细胞基因组表征。在不同时间点从血浆中纯化的循环无细胞DNA（CCFDNA），使用Sureselect目标富集技术测试了使用杯折线的92基因定制面板的肿瘤突变。并行，用三种不同的测定法分析了FFPE肿瘤组织：FoundationOne CDX测定法，DeParray libprep和Oncoseek面板以及Sureselect自定义面板。这些方法识别出相同的突变，当该基因被面板覆盖时，除了APC基因中的插入外。由Oncoseek和SuneSelect面板检测到，但没有基础。在一名患者的单个CTC，肿瘤组织和CCFDNA中检测到 FGFR2和CCNE1基因扩增。在肿瘤组织和CCFDNA中检测到ARID1A基因（P.R1276 ∗）中的体细胞变体。通过在肿瘤演化期间收集的所有CCFDNA样品中，通过液滴数字PCR验证了变化。CTC呈现出ASPM和SEPT9基因中的复发放大模式以及FANCC的丧失。识别CCFDNA中的92基因自定义面板16个非同义体细胞改变，包括删除（I1485rfs ∗ 19）和体细胞突变（p。
对CDK4/6抑制剂生物标志物的搜索已被不适当的增殖分析所阻碍
CDK4/6抑制剂阻止了G1中的细胞周期，并与激素治疗结合使用，以治疗晚期HR+/Her-乳腺癌。迫切需要更有效地在乳腺癌中使用这些药物，并促进它们在其他肿瘤类型中的使用，迫切需要预测可以预测反应的生物标志物。我们在这里证明，由于依赖基于ATP的增殖分析，旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型。当CDK4/6抑制后，细胞在G1中停滞时，它们的大小继续生长，产生更多的线粒体和ATP。这种细胞过度生长使用基于代谢的ATP测定法掩盖了有效的停滞，而不是使用基于DNA的测定法。通过使用不同的测定类型比较肿瘤细胞，我们证明了先前被鉴定为最响应式细胞类型的淋巴瘤线，只是在G1停滞期间没有过多生长，因此似乎做出了最好的反应。同样，CDK4/6抑制剂Abemaciclib似乎比palbociclib更好地抑制增殖，但这也是因为它也抑制细胞的过度生长，从而抑制细胞的过度生长。DIPMAP分析先前的筛选数据仅使用可靠的测定类型，证明了palbociclib敏感性与对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6敲除/敲低的敏感性有关，并且耐药性与对Cyclin E1，CDK2和SKP2敲除/敲除的敏感性有关。此外，palbociclib-敏感性的潜在生物标志物是细胞周期蛋白D1（CCND1）和RB1的表达增加，以及Cyclin E1（CCNE1）和CDKN2A的表达降低。使用来自代谢测定的类似数据分析DEPMAP时，这些关联都不存在。这加强了使用适当的增殖测定法对广泛的细胞类型评估CDK4/6抑制剂和可能其他抗癌药物的重要性。这将有助于更好地为临床试验提供信息，并确定急需的反应生物标志物。