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双特异性人类 IL2-CCR4 免疫毒素靶标...
大多数临床诊断的皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 高度表达细胞表面标志物 CC 趋化因子受体 4 (CCR4) 和/或 CD25。最近，我们开发了基于白喉毒素的重组 Ontak 样人 IL2 融合毒素 (IL2 融合毒素) 和抗人 CCR4 免疫毒素 (CCR4 IT)。在本研究中，我们首先比较了 CCR4 IT 与 IL2 融合毒素针对人 CD25 + CCR4 + CTCL 的功效。我们证明 CCR4 IT 比 IL2 融合毒素更有效。我们进一步构建了 IL2-CCR4 双特异性 IT。双特异性 IT 比单独的 IL2 融合毒素或 CCR4 IT 更有效。双特异性IT是一种有前途的新型靶向治疗药物候选物，用于治疗难治性和复发性人类CD25+和/或CCR4+CTCL。
针对CCR4受体，当前状态和转化的潜在的新型治疗方法：系统评价
摘要：背景：随着恶性肿瘤的高死亡率，有必要找到新型的疗法方法来提供早期诊断和靶向治疗。趋化因子受体4（CCR4）在各种肿瘤中高度表达，并且在肿瘤发病机理中起重要作用。这项系统评价旨在使用系统的方法对CCR4受体作为疗法的临床和临床前应用进行完整的概述，并使用系统的方法进行分类和组装有关人类和动物进行的已发表研究，并通过应用领域和特定的Tu®进行分类。方法：适合包含标准的文章的系统文献搜索是在PubMed，Scopus，Central和Web of Science数据库上进行的，包括2006年1月至2022年11月发表的论文。合格的研究必须对人类和/或体外/体外研究肿瘤中的CCR4表达进行。通过评估人类的评估技能计划（CASP）评估了方法论质量，仅评估对人类进行的研究。结果：总共筛选了17篇文章。对文章的资格进行了评估，排除了4篇文章。最终，选择了13篇文章进行定性分析，并将6篇文章用于关键评估技能计划。结论：针对CCR4的新型放射性核素和放射性药物的发展在CCR4敏感肿瘤的疗法中显示出令人鼓舞的结果。为了扩大其在临床实践中的使用，需要将临床前向临床数据进行进一步转换。
强硬性脊柱炎的患者具有成骨和细胞毒性势
抽象目标强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性风湿病，主要影响轴向骨架。外周受累（关节炎，肠炎和脑炎）和肌肉骨骼外表现，包括葡萄膜炎，牛皮癣和肠炎，发生在相关的患者中。是由局部炎症引起的慢性和严重背痛的原因，这可能导致破骨增生并最终导致脊柱融合。与人白细胞抗原-B27基因的缔合以及趋化因子水平升高的CCL17和CCL22在AS患者的血清中，导致我们研究CCR4 + T细胞在疾病发病机理中的作用。方法通过多参数流式细胞仪分析了从AS（n = 76）患者或健康供体患者的血液中分离出的（n = 76）患者的血液的CD8 + CCR4 + T细胞，并通过RNA测序评估了基因表达。根据治疗方案和当前疾病评分对患有AS进行分层的患者。结果CD8 + CCR4 + T细胞显示出独特的效应表型，并上调了炎症趋化因子受体CCR1，CCR5，CX3CR1和L-选择素CD62L，表明迁移能力的改变。CD8 + CCR4 + T表达CX3CR1的细胞具有增强的细胞毒性特征，表达了穿孔蛋白和颗粒酶B. RNA序列途径分析表明，来自活性疾病患者的CD8 + CCR4 + T细胞显着上调了促进osteogen openogen的基因，促进了osteogenogen的基因，促进了ostosogenogen，corne of os os ost ostosenty in As Fentialeasens。结论我们的结果阐明了一种新的分子机制，通过该机制，T细胞可以选择性地迁移到炎症基因座，促进新的骨骼形成并有助于AS中观察到的病理骨化过程。
MCP-1/CCR2 轴抑制使大脑微环境对黑色素瘤脑转移进展敏感
治疗黑色素瘤脑转移 (MBM) 后，通常会产生对化疗和免疫疗法的耐药性。脑微环境 (BME)，尤其是星形胶质细胞，通过上调分泌因子来协同促进 MBM 进展，其中我们发现，与原发性病变相比，单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 及其受体 CCR2 和 CCR4 在 MBM 中过度表达。在脑内其他 MCP-1 来源中，我们发现黑色素瘤细胞改变了星形胶质细胞分泌体并引发 MCP-1 表达和分泌，这反过来又诱导黑色素瘤细胞中的 CCR2 表达，增强了体外致瘤特性，例如黑色素瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。体内药物阻断 MCP-1 或分子敲除 CCR2/CCR4 增加了细胞毒性 CD8 + T 细胞的浸润，并减弱了 BME 的免疫抑制表型，这表现为颅内注射 MBM 的几种模型中 Tregs 和肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞的浸润减少。这些体内策略导致 MBM 生长减少，并延长了小鼠的总体生存期。我们的研究结果强调了抑制 BME 和黑色素瘤细胞之间的相互作用对治疗这种疾病的治疗潜力。
预测和鉴定骨肉瘤药物再利用靶向的 GPCR
结果：从50个与OS风险相关的GPCR中筛选出10个具有代表性的GPCR，建立10-GPCR预后模型（以CCR4、HCRTR2、DRD2、HTR1A、GPR158、GPR3为保护因素，以HTR1E、OPN3、GRM4、GPR144为风险因素）。我们发现模型的低风险组与更高的生存概率显著相关，ROC曲线下面积（AUC）大于0.9，与模型相符。此外，风险评分和转移都是OS的独立风险因素，风险评分与转移呈正相关。重要的是，CD8 T细胞在低风险组中聚集更多，与模型的预测生存率一致。最后，我们发现DRD2是一个新靶点，有已批准的药物（卡麦角林和溴隐亭），并初步证明了
1A和1B随机对照试验的综合分析；人源化抗CCR4抗体KW-0761的Treg靶向癌症免疫疗法，用于晚期实体瘤
1 日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系
更新自然杀伤/T 细胞淋巴瘤免疫治疗目标
摘要 自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型，通常对细胞质CD3、CD56、细胞毒性标志物（包括颗粒酶B和TIA1）和Epstein-Barr病毒（EBV）呈阳性。目前NKTCL的治疗方法存在一些缺点。例如，化疗可能导致耐药性，而单纯放疗治疗效果不佳且经常复发。此外，造血干细胞移植的疗效有限，尚未得到国内外专家的充分认可。近年来，免疫治疗在临床上取得了良好的效果，成为肿瘤研究的热点。靶向抗体如达雷木单抗（抗CD38抗体）和brentuximab vedotin（抗CD30抗体）在NKTCL中有临床活性。此外，dacetuzumab和Campath-1H也显示出良好的效果。使用检查点抑制剂获得了进一步令人鼓舞的数据。这些免疫疗法药物的成功归因于 NKTCL 中程序性死亡配体 1 的高表达水平。此外，抗 CCR4 单克隆抗体 (mAb) 对 CCR4+ 肿瘤细胞和调节性 T 细胞均具有细胞毒性作用。这些细胞的消耗和抗 CCR4 mAb 的长半衰期导致抗肿瘤效应 T 细胞的诱导增强。IL10 在 NKTCL 中的作用也得到了研究。有人提出，利用这种细胞因子可能会提供潜在的新型治疗策略。针对 LMP1 和 LMP2 的工程化细胞毒性 T 淋巴细胞的细胞免疫疗法已显示出良好的效果和持续的缓解。细胞免疫疗法可用作初始诱导化疗后的维持疗法或用于复发/难治性疾病。本综述概述了已知的 NKTCL 免疫疗法靶点。关键词自然杀伤/T 细胞淋巴瘤；免疫疗法；分子靶点
可溶性 RAGE 可预防 1 型糖尿病扩增功能性调节性 T 细胞
1 型糖尿病是一种无法治愈的自身免疫性疾病，由于可重复性危机，有希望的治疗方法的临床转化受到阻碍。在这里，两个独立的研究中心通过短期施用晚期糖基化终产物受体 (sRAGE) 拮抗剂来预防小鼠糖尿病。用 sRAGE 治疗可增加胰岛、胰腺淋巴结和脾脏内的调节性 T 细胞 (T regs)，从而提高胰岛胰岛素的表达和功能。T reg 耗竭可消除糖尿病保护作用，并显示依赖于使用基因敲除小鼠拮抗 RAGE。用 RAGE 配体治疗的人类 T regs 下调了抑制、迁移和 T reg 稳态的基因 (FOXP3、IL7R、TIGIT、JAK1、STAT3、STAT5b、CCR4)。 sRAGE 逆转了抑制功能的丧失，其中 T regs 增加了增殖并抑制了常规 T 细胞分裂，证实了 sRAGE 扩增了功能性人类 T regs。这些结果突出了 sRAGE 是一种预防糖尿病的有吸引力的治疗方法，在多个研究中心和人类 T 细胞中显示出有效性和可重复性。
CCL5通过JAK2/STAT3信号通路促进膀胱癌增殖和转移
CC 趋化因子配体 5 (CCL5) 是 CC 基序趋化因子家族的成员，该家族还包括巨噬细胞炎症蛋白 1 α (MIP-1 α ) 和巨噬细胞炎症蛋白 1 β (MIP-1 β ) (10-12)。CCL5 具有高亲和力，主要与其受体 CC 趋化因子受体 5 型 (CCR5) 以及 CCR1、CCR3、CCR4、CD44 和 GPR75 (13-15) 结合。CCL5 还通过激活核因子 κ -轻链增强子 (NF- κ B) 参与 B 细胞增殖 (16)。该蛋白在 T 淋巴细胞、巨噬细胞、血小板、滑膜成纤维细胞、小管上皮细胞和肿瘤细胞中表达 (17)。根据最近的研究，CCL5通过增强肿瘤转移（18）和重塑细胞外基质来促进肿瘤进展，从而支持肿瘤干细胞扩增（19），导致肿瘤细胞产生耐药性（20），降低DNA损伤因子的细胞毒性，减轻细胞代谢重编程（21），增加血管生成，动员免疫细胞（22），诱导巨噬细胞极化以抑制免疫反应（23）。然而，CCL5在BC中的潜在机制仍不清楚。